Фармакологическое действие

Комплексообразующее соединение. Образует хелатные комплексы с ионами меди, ртути, свинца, железа, мышьяка, кальция, цинка, кобальта, золота. При взаимодействии с аминокислотой цистеином образует дисульфид, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин. Предполагают, что пеницилламин оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов). Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Кроме того, пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B₆).

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 50%. Максимальная абсорбция наблюдается при приеме пеницилламина через 1.5 ч после еды. Неизмененный пеницилламин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. В течение 24 ч выводится около 60%.
В настоящее время не имеется удовлетворительного метода определения уровня пеницилламина в плазме крови.

Показания

Болезнь Коновалова - Вильсона, цистинурия, ревматоидный артрит.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, с учетом показаний и реакции пациента на лечение. Разовая доза - не более 500 мг.
При болезни Коновалова - Вильсона суточная доза для взрослых составляет 0.75-1.5 г. Доза считается эффективной, если суточная экскреция меди с мочой (после первой недели лечения) превышает 2 мг. В дальнейшем адекватность дозы определяют на основании измерения уровня свободной меди в сыворотке крови (он должен быть менее 10 мкг/мл). В отдельных случаях доза может составить 2 г/сут и более. Для детей - 20 мг/кг/сут в разделенных дозах, минимальная доза - 500 мг/сут.
При цистинурии суточная доза для взрослых составляет 1-4 г (в среднем 2 г), для детей - 30 мг/кг. Суточную дозу распределяют на 4 приема, большую разовую дозу принимают на ночь. Дозу подбирают индивидуально на основании определения экскреции цистеина с мочой (оптимальным считается уровень, не превышающий 100-200 мг/сут у пациентов с отсутствием признаков мочекаменной болезни и не превышающий 100 мг/сут у больных, имеющих мочекаменную болезнь). Во время лечения необходимо обильное питье, особенно важно принимать дополнительное количество жидкости (не менее 0.5 л) непосредственно перед сном и ночью.
При ревматоидном артрите начальная доза составляет 125-250 мг/сут. Затем, в случае хорошей переносимости, дозу повышают на 125 мг каждые 1-2 мес. Первые признаки лечебного эффекта отмечаются обычно не ранее 3-го месяца постоянного приема. Если к этому времени лечебный эффект отсутствует, при условии хорошей переносимости, дозу продолжают постепенно увеличивать (на 125 мг через каждые 1-2 мес). При отсутствии лечебного эффекта к 6 мес терапии пеницилламин отменяют. При достижении удовлетворительного эффекта постоянный прием пеницилламина в той же дозе продолжают в течение длительного времени. Считается, что при ревматоидном артрите эффективность пеницилламина в низких (250-500 мг/сут) и в высоких (750 мг/сут и более) дозах одинакова, однако у отдельных пациентов эффективны лишь высокие дозы.
Для детей при ревматоидном артрите начальная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут, поддерживающая доза - 15-20 мг/кг/сут.
Принимают натощак, не менее чем за 1 ч до приема или через 2 ч после приема пищи, а также не ранее чем через 1 ч после приема любых других лекарственных средств.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; редко - гепатит, внутрипеченочный холестаз, панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: полная потеря или искажение вкусовых ощущений; редко - обратимый полиневрит (связанный с дефицитом витамина В₆).
Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.
Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз.
Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение молочных желез иногда с развитием галактореи (у женщин).
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миастения, полимиозит, дерматомиозит.
Дерматологические реакции: редко - алопеция.
Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - эпидермальный некролиз, аллергический альвеолит, лихорадка; волчаночноподобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК в крови).

Противопоказания

Лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к пеницилламину.

Беременность и лактация
При беременности у пациентов с болезнью Коновалова - Вильсона или цистинурией продолжают лечение пеницилламином в дозе не более 1 г/сут, у больных с ревматоидным артритом пеницилламин отменяют.
При необходимости применения пеницилламина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

Учитывая возможность развития серьезных, иногда угрожающих жизни побочных реакций (особенно частых у больных с ревматоидным артритом), пеницилламин применяют только при условии постоянного медицинского наблюдения. Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение первых 6 мес лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 мес контролируют функцию печени.
При болезни Коновалова - Вильсона или цистинурии одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема витамин B₆ (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое или ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. В случае развития признаков дефицита витамина B₆ у больных с ревматоидным артритом, а также если симптомы данного дефицита не проходят самостоятельно, дополнительно назначают витамин B₆ в дозе 25 мг/сут.
Медленное, постепенное повышение дозы пеницилламина позволяет уменьшить частоту некоторых побочных реакций. В случае развития на фоне лечения высокой температуры, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночноподобных реакций или других тяжелых побочных реакций пеницилламин отменяют и при необходимости назначают ГКС. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в иных случаях его отменяют.
Имеются отдельные сведения об успешном применении пеницилламина при других заболеваниях: отравлениях солями меди, ртути, свинца, золота, цинка, кобальта; гемосидерозе; системной склеродермии; ювенильном ревматоидном артрите; хроническом активном гепатите; билиарном циррозе печени; макроглобулинемии Вальденстрема. Однако при указанных заболеваниях эффективность пеницилламина исследована недостаточно и окончательно не доказана.
Пеницилламин в форме таблеток, покрытых оболочкой, и капсул включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

Препараты железа уменьшают абсорбцию пеницилламина и ослабляют его терапевтический эффект.
Пеницилламин усиливает нейротоксическое действие изониазида.
При одновременном применении с пеницилламином возможно снижение уровня дигоксина в плазме крови.