Фармакологическое действие

Ингибитор фосфодиэстераз, представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина (что облегчает растворимость и увеличивает абсорбцию). Теофиллин оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических фосфодиэстераз (ФДЭ), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты теофиллина, в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Теофиллин также блокирует рецепторы аденозина, что может быть одним из факторов действия на бронхи.
Полагают, что теофиллин стимулирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышая, по-видимому, чувствительность к стимулирующему действию углерода диоксида.
Теофиллин может уменьшать гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством низвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что теофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.
Теофиллин также может вызывать временное усиление диуреза, оказывать стимулирующее влияние на сердечную мышцу, повышение сократимости диафрагмы, снижение системного и легочного сосудистого сопротивления, вызывать повышение секреции кислоты в желудке, оказывать стимулирующее влияние на ЦНС и вызывать сужение сосудов мозга.

Фармакокинетика

В организме аминофиллин высвобождает свободный теофиллин при физиологических значениях pH.
Связывание теофиллина с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.
Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P₄₅₀, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.
Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.
T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей - 1-5 ч, у курильщиков - 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.
T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.
Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, хронической обструктивной болезни легких.
Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Показания

Лечение и профилактика бронхоспазма при бронхиальной астме, хронических обструктивных заболеваниях легких, хроническом бронхите.
Острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).
Нарушение мозгового кровообращения (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

Взрослым при приеме внутрь и ректально доза и кратность приема определяются с учетом возраста, массы тела и особенностей метаболизма теофиллина. Обычно доза составляет 225-450 мг 2 раза/сут.
При в/в введении, в зависимости от клинической ситуации, разовая доза составляет 250-500 мг. Кратность введения определяется индивидуально.
Детям старше 3 лет при приеме внутрь - 12-24 мг/кг/сут.
При введении путем в/в инфузии начальная доза для детей составляет 5 мг/кг; поддерживающая доза для детей в возрасте от 6 мес до 9 лет составляет 1 мг/кг/ч, в возрасте 10-16 лет - 0.8 мг/кг/ч.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: возможны головокружение, нарушения сна, беспокойство, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердцебиение, нарушения сердечного ритма. При быстром в/в введении возможно появление болей в области сердца, резкое понижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота; при продолжительном приеме внутрь - анорексия.
Со стороны мочевыделительной системы: возможны альбуминурия, гематурия.
Аллергические реакции: возможны крапивница, эксфолиативный дерматит.
Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия.
Местные реакции: при ректальном применении возможны раздражение слизистой прямой кишки, проктит.

Противопоказания

Острая фаза инфаркта миокарда, тахиаритмии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, эпилепсия, повышенная чувствительность к аминофиллину и теофиллину, одновременное применение с эфедрином у детей.

Беременность и лактация
Теофиллин проникает через плаценту. Применение аминофиллина при беременности может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорожденного. Новорожденным, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллина.
Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина у кормящей матери в период лактации возможно появление раздражительности у ребенка.
Таким образом, применение аминофиллина при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Особые указания

Не рекомендуется применять при выраженной и злокачественной артериальной гипертензии, выраженной артериальной гипотензии, распространенном атеросклерозе.
С осторожностью применять при пептической язве, гипертиреоидизме, артериальной гипертензии, аритмии, эпилепсии. Следует иметь в виду, что аминофиллин может вызывать обострение указанных заболеваний.
Коррекция режима дозирования аминофиллина может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, лихорадке, ОРЗ.
У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы.
При замене применяемой лекарственной формы аминофиллина на другую необходимо клиническое наблюдение и контроль концентрации теофиллина в плазме крови.
Аминофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина. В период лечения следует избегать употребления пищевых продуктов, содержащих производные ксантина (крепкий кофе, чай).
С осторожностью применяют одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.
Следует избегать одновременного применения с бета-адреноблокаторами.
Аминофиллин не следует применять одновременно с раствором глюкозы.
Не применять ректально у детей.
Аминофиллин в форме таблеток и раствора для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с симпатомиметиками происходит взаимное усиление действия; с бета-адреноблокаторами и препаратами лития - действие взаимно уменьшается. Интенсивность действия аминофиллина может уменьшаться (вследствие увеличения его клиренса) при одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном, фенитоином, а также у курящих.
Интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться (вследствие уменьшения его клиренса) при одновременном применении с антибиотиками из группы макролидов, линкомицином, с хинолонами, аллопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, дисульфирамом, флувоксамином, гормональными контрацептивами для приема внутрь, изопреналином, вилоксазином и при вакцинации против гриппа.
Производные ксантина могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную действием стимуляторов бета₂-адренорецепторов, кортикостероидов и диуретиков.