Фармакологическое действие

Ингибитор фосфодиэстераз. Оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических фосфодиэстераз (ФДЭ), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований in vitro показали, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности указанных изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты теофиллина (в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию). Теофиллин также блокирует рецепторы аденозина, что может быть одним из факторов действия на бронхи.
Полагают, что теофиллин стимулирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышая, по-видимому, чувствительность к стимулирующему действию углерода диоксида.
Теофиллин может уменьшать гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что теофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.
Теофиллин также может вызывать временное усиление диуреза, оказывать стимулирующее влияние на сердечную мышцу, повышать сократимость диафрагмы, снижать ОПСС и сопротивление легочных сосудов, вызывать повышение секреции кислоты в желудке, оказывать стимулирующее влияние на ЦНС и вызывать сужение сосудов мозга.

Фармакокинетика

При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Присутствие пищи в желудке может влиять на скорость (но не на степень) всасывания теофиллина, а также на его клиренс. При применении лекарственной формы обычной продолжительности действия C_max в плазме достигается через 1-2 ч.
После в/м инъекции абсорбция медленная и неполная.
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.
Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P₄₅₀, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.
Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.
T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей - 1-5 ч, у курильщиков - 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.
T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.
Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, хронических обструктивных болезнях легких.

Показания

Бронхиальная астма (для предупреждения приступов и систематического лечения); симптоматическое лечение бронхоспазма различной этиологии (в т.ч. при хронических обструктивных болезнях легких, хроническом бронхите, эмфиземе легких); легочная гипертензия, легочное сердце, расстройства дыхания по типу Чейна-Стокса, ночное апноэ; нарушения мозгового кровообращения, мигрень.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта.
Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 1-9 лет - 24 мг/кг/сут, 9-12 лет - 20 мг/кг/сут, 12-16 лет - 18 мг/кг/сут; пациенты в возрасте 16 лет и старше - 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут.
Если при применении в указанных дозах появляются симптомы токсического действия, или возникает необходимость дальнейшего увеличения дозы (вследствие недостаточного терапевтического эффекта), рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина - 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших - не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны раздражение слизистой оболочки желудка, боль в эпигастрии, тошнота, рвота и диарея.
Со стороны ЦНС: возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, головная боль, тремор, раздражительность, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердцебиение, аритмии, снижение АД, сердечная недостаточность, увеличение частоты приступов стенокардии.
Со стороны мочевыделительной системы: возможно усиление диуреза.
Со стороны обмена веществ: возможны гипергликемия, гипокалиемия.
Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд.

Противопоказания

Эпилепсия, повышенная судорожная готовность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, детский возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к теофиллину.

Беременность и лактация
Теофиллин проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком.
При беременности теофиллин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что теофиллин выделяется с грудным молоком.

Особые указания

Не рекомендуется применять при выраженной и злокачественной артериальной гипертензии, выраженной артериальной гипотензии, распространенном атеросклерозе сосудов.
Теофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина.
С осторожностью следует применять при тяжелой стенокардии, в остром периоде инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности, серьезных нарушениях сердечного ритма, при гипертрофической кардиомиопатии, гипертиреозе; выраженных нарушениях функции печени и почек.
При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, вирусных инфекциях, а также у больных пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшить.
Теофиллин в форме таблеток и капсул включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении теофиллина с симпатомиметиками происходит взаимное усиление их действия; с бета-адреноблокаторами и препаратами лития - их действие взаимно уменьшается. Интенсивность действия теофиллина может уменьшаться (вследствие увеличения его клиренса) при одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном, фенитоином, а также у курящих. Интенсивность действия теофиллина может увеличиваться (вследствие уменьшения его клиренса) при одновременном применении с антибиотиками из группы макролидов, аллопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, гормональными контрацептивами для приема внутрь, изопреналином, линкомицином и при вакцинации против гриппа.
Производные ксантина могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную действием стимуляторов b₂-адренорецепторов, кортикостероидов и диуретиков.