|
Форма выпуска, состав и упаковка
| Порошок для приготовления раствора для инъекций | 1 фл. | | цефоперазон (в форме натриевой соли) | 1 г | | сульбактам (в форме натриевой соли) | 1 г |
2 г - флаконы (1) - пачки картонные.
Регистрационный №:
порошок д/инъекц. 1 г+1 г: фл. 1 шт. - П №012160/01-2001 05.12.01
Фармакологическое действие
Цефалоспорин III поколения в комбинации с ингибитором бета-лактамаз.
Цефоперазон натрия – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия, предназначенный только для парентерального применения. Действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.
Сульбактам натрия – производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз и предназначен только для парентерального применения. По химической структуре представляет собой натрия пенициллинат сульфон. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). В биохимических исследованиях с использованием бактериальных систем, не содержащих клетки, было показано, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.
Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому Сульперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.
Сульперазон активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того обладает синергизмом (снижение МПК при использовании Сульперазона до 4 раз по сравнению с таковыми при применении обоих компонентов по отдельности) в отношении различных микроорганизмов, прежде всего следующих: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов. Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококка). Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (старое название Proteus morganii), Providencia rettgeri (старое название Proteus rettgeri), Providencia species, Serratia spp. (включая S.marcescens), Salmonella и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica. Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.). Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella species). Грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus spp.).
Установлены следующие диапазоны чувствительности к Сульперазону.
| Диапазоны | МПК* (мкг/мл) |
|---|
| Чувствительность | <=16 | | Умеренная чувствительность | 17-63 | | Устойчивость | >=64 |
* - при определении МПК использовали концентрацию для цефоперазона.
Для определения МПК могут быть использованы серийные разведения Сульперазона в соотношениях 1:1 и метод разведения бульона или агара.
Для оценки чувствительности рекомендуется применение дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона (метод Kirby-Bauer).
| Диапазоны | Диаметр зоны подавления роста (мм) |
|---|
| Чувствительность | >=21 | | Умеренная чувствительность | 16-20 | | Устойчивость | <=15 |
Сообщение лаборатории о наличии "чувствительности" свидетельствует о том, что возбудитель ответит на терапию Сульперазоном, в то время как наличие "устойчивости" указывает на вероятную неэффективность терапии этим препаратом. Наличие "умеренной устойчивости" свидетельствует о том, что возбудитель ответит на лечение Сульперазоном в случае его назначения в более высокой дозе или инфицирования тканей или жидкостей, в которых достигаются высокие уровни антибиотика.
При контроле качества дисков сульбактама/цефоперазона 30 мкг/75 мкг рекомендуется пользоваться следующими критериями.
| Контрольный штамм | Диаметр зоны (мм) |
|---|
| Acinetobacter spp., ATCC 43498 | 26-32 | | Pseudomonas aeruginosa, ATCC 27853 | 22-28 | | Escherichia coli, ATCC 25922 | 27-33 | | Staphylococcus aureus, ATCC 25923 | 23-30 |
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Cmax сульбактама и цефоперазона после в/в введения Сульперазона в дозе 2 г (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий Vd сульбактама (от 8.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).
Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.
Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении Сульперазона нет.
При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов Сульперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.
Метаболизм и выведение
Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении Сульперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении Сульперазона T1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе. Приведенные значения соответствуют ранее опубликованным показателям, которые были получены при использовании обоих компонентов по отдельности.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с различной функцией почек, получавших Сульперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T1/2 сульбактама (в среднем 6.9 и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T1/2, общего клиренса из организма и Vd сульбактама. В то же время существенных изменений фармакокинетики цефоперазона у больных с почечной недостаточностью не выявлено. T1/2 цефоперазона из сыворотки несколько снижается во время гемодиализа.
Фармакокинетика Сульперазона изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T1/2, снижение клиренса и повышение Vd как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.
Цефоперазон активно выводится с желчью. T1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.
В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов Сульперазона по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
– инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
– инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
– интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
– септицемия;
– менингит;
– инфекции кожи и мягких тканей;
– инфекции костей и суставов;
– воспалительные заболевания органов малого таза;
– эндометрит;
– гонорея.
Учитывая широкий спектр действия Сульперазона, при большинстве инфекций эффективна монотерапия этим препаратом. Однако при необходимости Сульперазон можно применять в комбинации с другими антибиотиками (при одновременном использовании аминогликозидов следует контролировать функцию почек).
Режим дозирования
У взрослых Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.
| Соотношение сульбактам/цефоперазон | Сульперазон (г) | Сульбактам (г) | Цефоперазон (г) |
|---|
| 1:1 | 2.0-4.0 | 1.0-2.0 | 1.0-2.0 |
Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза Сульперазона может быть увеличена до 8 г при соотношении компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Больным, получающим Сульперазон в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.
Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.
У детей Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.
| Соотношение сульбактам/цефоперазон | Сульперазон (мг/кг/сут) | Сульбактам (мг/кг/сут) | Цефоперазон (мг/кг/сут) |
|---|
| 1:1 | 40-80 | 20-40 | 20–40 |
Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.
При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.
У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.
У больных с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) дозу Сульперазона изменяют, чтобы компенсировать снижение клиренса сульбактама. У больных с КК 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с КК <15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе, и несколько снижается T1/2 цефоперазона из сыворотки, введение Сульперазона следует планировать после диализа.
Правила приготовления и применения раствора для в/в введения
Для повторных инфузий содержимое каждого флакона Сульперазона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы в воде, 0.9% раствора натрия хлорида и/или стерильной воды для инъекций, а затем разводят до 20 мл тем же растворителем. Инфузию проводят в течение 15-20 мин.
Для приготовления раствора для в/в инфузии может быть использован лактированный раствор Рингера, однако его нельзя применять для начального растворения.
Для в/в инъекции содержимое каждого флакона следует растворить, как указано выше, и вводить в течение минимум 3 мин.
Правила приготовления раствора для в/м введения
Для приготовления раствора для в/м введения можно использовать 2% раствор лидокаина, однако его нельзя применять для первоначального растворения.
| Общая доза (г) | Эквивалентные дозы сульбактам + цефоперазон (г) | Объем растворителя (мл) | Максимальная конечная концентрация (мг/мл) |
|---|
| 2.0 | 1.0+1.0 | 6.7 | 125+125 |
Сульперазон совместим с водой для инъекций, 5% раствором декстрозы, физиологическим раствором, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида и 5% раствором декстрозы в физиологическом растворе в концентрациях от 10 мг/мл цефоперазона и 10 мг/мл сульбактама до 250 мг/мл цефоперазона и 250 мг/мл сульбактама.
При разведении лактированным раствором Рингера раствор готовят в 2 этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций, затем полученный раствор разводят лактированным раствором Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл лактированного раствора Рингера или 4 мл в 100 мл лактированного раствора Рингера).
При разведении лидокаином для растворения порошка следует использовать стерильную воду для инъекций. Раствор, содержащий цефоперазон в концентрации 250 мг/мл или более, готовят в 2 этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина, чтобы получить раствор, содержащий до 250 мг/мл цефоперазона и 250 мг/мл сульбактама примерно в 0.5% растворе лидокаина гидрохлорида.
Побочное действие
При объединении результатов сравнительных и несравнительных исследований в целом примерно у 2500 больных были отмечены следующие побочные эффекты.
Со стороны пищеварительной системы: при лечении Сульперазоном, как и другими антибиотиками, чаще всего отмечались нарушения функции ЖКТ. Самой высокой была частота диареи/неустойчивого стула (3.9%), несколько реже наблюдались тошнота и рвота (0.6%).
Аллергические реакции: как и при лечении всеми пенициллинами и цефалоспоринами, отмечались макуло-папулезная сыпь (0.6%), крапивница (0.08%). Риск их возникновения выше у больных с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.
Со стороны организма в целом: головная боль (0.04%), лихорадка (0.05%), боли при инъекции (0.08%), озноб (0.04%).
Со стороны лабораторных показателей: преходящее повышение показателей функции печени – АСТ (5.7%, 94/1638), АЛТ (6.2%, 95/1529), ЩФ (2.4%, 37/1518), билирубина (1.2%, 12/1040).
Местные реакции: иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении Сульперазона (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).
В процессе постмаркетингового применения были зарегистрированы дополнительно следующие побочные эффекты.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции (включая шок), синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит.
Со стороны пищеварительной системы: псевдомембранозный колит.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения.
Дерматологические реакции: зуд.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Сульперазон обычно хорошо переносится. Большинство побочных эффектов легко или умеренно выражены и переносятся при продолжении лечения.
Противопоказания
– аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефалоспорины.
Беременность и лактация
Применение Сульперазона при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Особые указания
У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактических), которые иногда приводили к смерти. Риск развития таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции повышенной чувствительности на различные аллергены. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.
При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение адреналина. По показаниям назначают кислород, в/в вводят стероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.
При тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени, а также нарушениях функции почек, сочетающихся с любым из указанных состояний, может потребоваться коррекция режима дозирования препарата.
У больных с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.
При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих плохое питание, пациентов с мальабсорбцией (например, муковисцидоз) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.
При длительном лечении Сульперазоном (как и другими антибиотиками) может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения.
При длительной терапии Сульперазоном рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения.
При употреблении алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. Сходные реакции отмечались при использовании некоторых других цефалоспоринов, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения Сульперазоном. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.
При использовании в тесте раствора Бенедикта или Фелинга на фоне применения препарата может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.
Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы.
Передозировка
Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена.
Симптомы: при передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.
Лечение: как цефоперазон, так и сульбактам удаляются из крови при гемодиализе, поэтому этот метод лечения может способствовать выведению препарата из организма в случае передозировки у больных с нарушениями функции почек.
Лекарственное взаимодействие
Фармацевтическое взаимодействие
Растворы Сульперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия Сульперазоном и аминогликозидами, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением Сульперазона и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.
Использовать лактированный раствор Рингера для первоначального растворения порошка не следует, учитывая несовместимость этой смеси. Однако совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят лактированным раствором Рингера.
Использовать 2% раствор лидокаина гидрохлорида для первоначального растворения порошка не рекомендуется, учитывая их несовместимость. Однако совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте. Перед применением препарата необходимо проверить дату истечения срока годности, указанную на коробке. Не следует применять препарат после даты истечения срока годности, указанной на упаковке. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
|
