Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета.

	1 фл.
каспофунгина ацетат	55.5 мг,
что соотв. содержанию каспофунгина	50 мг

Прочие ингредиенты: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Флаконы объемом 10 мл (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета.

	1 фл.
каспофунгина ацетат	77.7 мг,
что соотв. содержанию каспофунгина	70 мг

Прочие ингредиенты: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Флаконы объемом 10 мл (1) - пачки картонные.

Регистрационный №:
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг, 70 мг: фл. 1 шт. - П №014909/01-2003 14.04.03

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез b-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих b-(1,3)-D-глюкан не присутствует.
In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans и Aspergillus terreus) и Candida spp. (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
Стандартизированные методы испытания на чувствительность для ингибиторов синтеза b-(1,3)-D-глюкана не определены, и результаты изучения чувствительности могут не коррелировать с клиническим исходом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение
После однократной 1-часовой в/в инфузии происходит многофазное снижение концентрации каспофунгина в плазме. Сразу после инфузии наступает короткая a-фаза, за которой следует b-фаза с T_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 ч и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме снижается на порядок. Также имеется дополнительная g-фаза с T_1/2 40-50 ч.
Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (приблизительно 97%) при минимальном распределении в эритроцитах. Результаты определения баланса масс показали, что около 92% [³H]-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого [³H] каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (более 5 дней после введения дозы) после введения разовой дозы меченого [³H] каспофунгина ацетата в плазме отмечается низкий уровень (<=7 пмоль/мг белка или 0.6-1.3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до основных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Выведение
В фармакокинетических исследованиях с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму, мочу и кал. Удалось обнаружить приблизительно 75% меченного радиоактивностью материала: 41% в моче и 34% в фекалиях. Концентрация в плазме метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24-48 ч после введения, после этого уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 27 дня, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6-8 дней после введения. Небольшое количество каспофунгина определялось в неизмененном виде в моче (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (приблизительно 0.1 мл/мин).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в 1 день после введения разовой дозы 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) была незначительно повышена (на 28% по значениям AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. Возраст не является существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.
Концентрация каспофунгина в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению со здоровыми контрольными испытуемыми. В 14-дневном исследовании с многократным введением препарата (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19-25%) на 7-й и 14-й день по сравнению со здоровыми испытуемыми

Показания

   – инвазивные кандидозы, включая кандидемию как у пациентов с нейтропенией, так и без нее (в т.ч. у онкологических и онкогематологических пациентов с ослабленным иммунитетом);
   – эзофагеальные кандидозы;
   – орофарингеальные кандидозы;
   – инвазивный аспергиллез у пациентов при резистентности или непереносимости других видов терапии.

Режим дозирования

Кансидас вводят путем медленной (не менее 1 ч) в/в инфузии.
При инвазивных кандидозах в первый день лечения однократно вводят нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения доза составляет 50 мг/сут, кратность введения - 1 раз/сут.
Продолжительность лечения инвазивных кандидозов устанавливается в зависимости от клинической ответной реакции на введение препарата и данных микробиологических исследований. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии как минимум в течение 14 суток после последнего выделения чувствительной культуры. Пациентам, у которых сохраняется нейтропения, курс лечения может быть продлен до ее разрешения.
При эзофагеальных и орофарингеальных кадидозах препарат назначают в дозе 50 мг 1 раз/сут.
При инвазивных аспергиллезах в первый день следует однократно ввести нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения доза составляет 50 мг/сут, кратность введения - 1 раз/сут.
Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, восстановления после иммуносупрессии и клинической ответной реакции. Несмотря на то, что информация о повышении эффективности препарата при более высоких дозах отсутствует, имеющиеся данные по безопасности показывают, что при отсутствии клинической ответной реакции и при хорошей переносимости дозу Кансидаса можно увеличить до 70 мг/сут.
При одновременном назначении Кансидаса с индукторами и/или индукторами/ингибиторами микросомальных ферментов печени - эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином - следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаса до 70 мг после нагрузочной дозы 70 мг.
При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) после начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуемая доза Кансидаса составляет 35 мг/сут.
Правила приготовления раствора для инфузий
Этап 1. Приготовление исходного раствора во флаконе
Для приготовления исходного раствора препарата следует довести охлажденный флакон, содержащий Кансидас, в помещении до комнатной температуры, далее в стерильных условиях добавить 10.5 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном растворе составляет 7 мг/мл (флакон, содержащий 70 мг каспофунгина) или 5 мг/мл (флакон, содержащий 50 мг каспофунгина).
Белый или почти белый осадок полностью растворяется. Осторожно перемешать (встряхиванием) до получения прозрачного раствора. Осмотреть полученный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменений цвета. Приготовленный исходный раствор можно хранить во флаконе до 24 ч при температуре ниже 25°C.
Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора Кансидаса
Для приготовления конечного инфузионного раствора препарата в качестве растворителей можно использовать стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Инфузионный раствор Кансидаса стандартного объема, предназначенный для введения больному, готовится путем добавления соответствующего количества исходного раствора Кансидаса (как показано в таблице) в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем емкостью 250 мл. По медицинским показаниям, для суточных доз 50 мг или 35 мг можно применять инфузионный раствор Кансидаса уменьшенного объема - до 100 мл.
Не использовать мутный или содержащий осадок инфузионный раствор. Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать в течение 24 ч, если он хранится при температуре ниже 25°C, или в течение 48 ч, если он хранится в холодильнике при 2-8°C.
Приготовление инфузионного раствора Кансидаса

Побочное действие

Большинство пациентов, получавших Кансидас по поводу микозов, вызванных грибками рода Candida, имели тяжелое основное или сопутствующее заболевание (гематологические и локальные злокачественные заболевания, недавно перенесенные большие хирургические вмешательства, ВИЧ-инфекцию), требующее сопутствующей терапии несколькими препаратами. Пациенты, получавшие препарат по поводу инфекций, вызванных Aspergillus, также часто имели серьезные медицинские заболевания или состояния (такие как трансплантация костного мозга, гематологические и локальные злокачественные заболевания, трансплантация органов), требующие сопутствующей терапии несколькими препаратами.
Клинические и лабораторные нарушения, о которых сообщалось (всего 425 случаев), обычно были легкими и редко приводили к необходимости отмены лечения.
Часто встречаемые побочные эффекты (>1/100):
Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), прямого и непрямого билирубина.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина сыворотки.
Со стороны системы кроветворения: анемия.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: гипертермия, головная боль, озноб, флебит, тромбофлебит.
Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, отек лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм; в 1 случае - анафилаксия с развитием диспноэ (стридорозное дыхание) и усиления сыпи, возникшей ранее на фоне применения препарата Кансидас.
Со стороны лабораторных показателей: возможны снижение концентрации альбумина, снижение концентрации калия, уменьшение числа лейкоцитов, увеличение числа эозинофилов, тромбоцитопения, снижение числа нейтрофилов, увеличение числа эритроцитов в моче, увеличение АЧТВ, снижение концентрации общего белка сыворотки, повышение концентрации белка в моче, увеличение протромбинового времени, снижение концентрации натрия, увеличение количества лейкоцитов в моче и снижение концентрации.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Клинический опыт применения препарата при беременности отсутствует. Кансидас не следует назначать при беременности при отсутствии жизненных показаний.
Неизвестно, выделяется ли каспофунгин с грудным молоком. При необходимости применения Кансидаса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
У беременных крыс, получавших токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал снижение массы тела плода и увеличение частоты неполной оссификации костей черепа и скелета. Кроме того, при той же токсической дозе у плода наблюдалось повышение частоты развития шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Особые указания

Не рекомендуется одновременное применение Кансидаса с циклоспорином.
Клинического опыта применения Кансидаса у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.
Пациентам с нарушением функции почек, больным пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.
Коррекции дозы в зависимости от пола и расы не требуется.
Применение в педиатрии
Применение каспофунгина у детей и подростков недостаточно изучено, в связи с этим назначение детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Передозировка

В ходе клинических исследований наблюдалась в целом хорошая переносимость Кансидаса в высокой разовой дозе 210 мг у 6 здоровых добровольцев.
При назначении препарата 15 здоровым добровольцам в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 21 дня переносимость в целом также была хорошей.
Каспофунгин не выводится с помощью диализа.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro показано, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P₄₅₀. В клинических исследованиях каспофунгин не вызывал индукцию метаболизма других препаратов изоферментом CYP 3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой не подходящий субстрат для ферментов цитохрома P₄₅₀.
Каспофунгин не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина В, рифампина или активных метаболитов микофенолата.
Каспофунгин уменьшает концентрацию в крови такролимуса через 12 ч после его введения на 26%. У больных, получающих эти препараты одновременно, рекомендуется проводить стандартное мониторирование концентрации такролимуса в крови и соответствующую коррекцию его дозы.
В двух клинических исследованиях циклоспорин (одна доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг) увеличивал AUC каспофунгина приблизительно на 35%. Это, вероятно, обусловлено уменьшением захвата каспофунгина печенью. Каспофунгин не повышает уровень циклоспорина в плазме. При одновременном введении каспофунгина и циклоспорина наблюдалось транзиторное повышение АЛТ и АСТ до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы в 3 или менее раз.
Результаты двух клинических исследований лекарственного взаимодействия показывают, что рифампин может как ускорять, так и замедлять выведение каспофунгина. В 1 исследовании имело место одновременное применение рифампина и каспофунгина в течение 14 дней и начало терапии в один день. Во 2 исследовании в первые 14 дней назначали один рифампин для достижения устойчивого состояния индукторного эффекта. Когда индукторный эффект рифампина достигал устойчивого состояния, наблюдались небольшие изменения AUC каспофунгина и его концентрации к концу инфузии, при этом концентрация каспофунгина с течением времени уменьшалась приблизительно на 30% по сравнению с условиями монотерапии. Ингибирующее действие рифампина проявлялось, когда терапию рифампином и каспофунгином начинали в один день, и преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме отмечалось в первый день (увеличение AUC приблизительно на 60%). Такой эффект не наблюдался, когда каспофунгин назначали на фоне предварительной терапии рифампином.
Кроме того, результаты популяционного фармакокинетического скрининга показывают, что одновременное применение с Кансидасом препаратов, увеличивающих клиренс лекарственных средств и/или смешанных индукторов/ингибиторов микросомальных ферментов печени (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение концентрации каспофунгина при применении препаратов, увеличивающих клиренс лекарственных средств, происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при одновременном назначении Кансидаса с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаса до 70 мг после обычной нагрузочной дозы 70 мг.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года.
Приготовленный во флаконе исходный раствор Кансидаса можно хранить при температуре ниже 25°C в течение 24 ч до приготовления инфузионного раствора, предназначенного для введения больному.
Приготовленный конечный инфузионный раствор Кансидаса в пластиковом инфузионном мешке или флаконе для в/в инфузий можно хранить при температуре ниже 25°C в течение 24 ч или в холодильнике при температуре от 2° до 8°C в течение 48 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.