Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизированный порошок для инъекций	1 фл.
ленограстим	33.6 млн.МЕ

Прочие ингредиенты: D-маннитол, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, кислота хлористоводородная.
Флаконы (5) в комплекте с растворителем (вода д/и 1 мл - амп. 5 шт.) - упаковки контурные пластиковые (1) - пачки картонные.

Регистрационный №:
лиоф. порошок д/инъекц. 33.6 млн.МЕ: фл. 5 шт. в компл. с растворителем - П №013473/01-2001 12.11.01

Фармакологическое действие

Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (белок из группы цитокинов). Оказывает стимулирующее и дифференцирующее действие на клетки-предшественники нейтрофильного ряда, что приводит к значительному нарастанию числа активных нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 ч. Существует прямая зависимость между нейтрофильным ответом и концентрацией препарата в плазме крови. Повторные введения препарата вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Граноцит способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Граноцит оказывает также стимулирующее действие на зрелые нейтрофилы, усиливая их способность к миграции и фагоцитозу.
Применение Граноцита как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к выходу в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови как самих пациентов, так и здоровых доноров, и в/в введены больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.
Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки немиелоидного ряда.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели Граноцита зависят от дозы препараты и продолжительности его введения.
Всасывание
При повторном введении (в/в и п/к) C_max пропорциональна введенной дозе. При использовании рекомендуемой дозы биодоступность препарата составляет 30%. При повторном двукратном введении препарата не выявлено его кумуляции.
Распределение
Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч. V_d - примерно 1 л/кг.
Метаболизм
Ленограстим биотрансформируется до пептидов.
Выведение
T_1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится не более 1% от введенной дозы.

Показания

   – для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелодепрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
   – для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
   – для мобилизации периферических клеток - предшественников гемопоэза в периферической крови.

Режим дозирования

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозах из расчета 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м² поверхности тела, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии) до достижения стабильно нормального уровня нейтрофилов в периферической крови. Длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней.
Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.
Лейкоферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺клеток. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкофереза для получения минимально необходимого количества клеток >=2.0 х 10⁶ CD34⁺клеток/кг массы тела.
У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить >=3.0 х 10⁶ CD34⁺клеток/кг массы тела в результате одного лейкофереза в 83% случаев и в результате двух лейкоферезов в 97% случаев.
Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.
Для приготовления раствора для п/к введения разводят содержимое 1 флакона препарата в 1 мл прилагаемой воды для инъекций.
Для приготовления раствора для в/в инфузии содержимое 1 флакона Граноцита растворяют сначала в прилагаемой воде для инъекций, затем полученный раствор дополнительно разводят 0.9% раствором натрия хлорида следующим образом: дозу 33.6 млн.МЕ - не более чем в 100 мл.

Побочное действие

При применении Граноцита у здоровых доноров наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль, боль в костях, боль в пояснице, астения, боли в животе. Также сообщалось о развитии ларингитов. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 х 10⁹/л. Лейкоцитоз >=50 х 10⁹/л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня щелочной фосфатазы - у 16% доноров.
Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга такие побочные эффекты, как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита. Влияние Граноцита на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" достоверно не определено.
При применении Граноцита при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.
При появлении на фоне применения Граноцита таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к основному действующему веществу или другим компонентам препарата;
   – беременность;
   – лактация;
   – миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза у больных не старше 55 лет с неблагоприятными цитогенетическими прогностическими признаками).

Беременность и лактация

Противопоказано применение Граноцита при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания

Лечение Граноцитом должно проводиться под наблюдением врача-онколога (гематолога).
С особой осторожностью следует применять Граноцит при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга.
До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.
В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита не рекомендуется за 1 день до и не ранее, чем через 24 ч после окончания химиотерапии.
Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.
Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.
Лейкоферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Не следует проводить процедуру при показателе числа тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л.
Эффективность и безопасность применения Граноцита в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров не рекомендуется применять Граноцит для забора клеток-предшественников гемопоэза. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у подростков.
Использование в педиатрии
Многочисленные исследования показали эффективность применения Граноцита при приобретенных и врожденных аплазиях кроветворения у детей ( в т.ч. при циклической нейтропении и синдроме Костмана).
Установлена безопасность и эффективность применения Граноцита при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.
Контроль лабораторных показателей
В связи с потенциальным риском появления во время лечения Граноцитом выраженного лейкоцитоза следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 х 10⁹/л, а при применении для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза - 70 х 10⁹/л, применение Граноцита должно быть немедленно прекращено.

Передозировка

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит, не изучены.
У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением скелетно-мышечных болей. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 х 10⁹/л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).
Прекращение лечения Граноцитом обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней.

Лекарственное взаимодействие

Возможные взаимодействия Граноцита с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.
Безопасность применения Граноцита в сочетании с противоопухолевыми препаратами с кумулятивной токсичностью на костный мозг или преобладающей токсичностью на его тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин-с) не установлена. Применение Граноцита даже может привести к увеличению токсичности этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 25°C. Не замораживать. Стабильность Граноцита не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до 30°C (не более 14 дней). Срок годности - 2 года. Граноцит должен быть восстановлен и/или разведен не ранее чем за 24 ч до введения, при этом раствор следует хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°C.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.