Фармакологическое действие

Трициклический антидепрессант, производное дибензоазепина. Неизбирательно ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов - норадреналина, серотонина, что приводит к их накоплению в синаптической щели и усилению физиологической активности. Не является ингибитором МАО. Оказывает тимолептическое действие. Обладает сопутствующей стимулирующей активностью, вызывает уменьшение двигательной заторможенности, повышение психического и общего тонуса организма. Мелипрамин обладает центральной и периферической м-холиноблокирующей, миотропной, слабой антигистаминной активностью.
Антидепрессивное действие развивается постепенно; оптимальный терапевтический эффект наступает через 1-3 (до 4) недели после начала терапии.

Фармакокинетика

Всасывание
При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 29-77%. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь и через 30-60 мин - после в/м введения. Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетику имипрамина.
Распределение
Связывание с белками плазмы - 76-95%. Имипрамин хорошо распределяется в тканях, проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Терапевтическая концентрация имипрамина в крови составляет 0.05-0.16 мг/л, токсическая - 0.7 мг/л, летальная - 2 мг/л. Избирательно накапливается в головном мозге, в почках, в печени.
Метаболизм
Интенсивно метаболизируется в печени. Соотношение между дезметилимипрамином - метаболитом, обладающим выраженной антидепрессивной активностью, и имипрамином в плазме крови составляет приблизительно 1.5:15.
Выведение
В течение 24 ч до 40% дозы имипрамина выводится с мочой в виде неактивных метаболитов, 1-2% - в неизмененном виде. Около 20% выводится с желчью. T_1/2 варьирует от 9 ч до 28 ч.

Показания

   – депрессивные состояния различной этиологии (эндогенной, органической, психогенной), сопровождающиеся моторной и идеаторной заторможенностью (в т.ч. периодическая депрессия, психоз, депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза);
   – паническое расстройство (для раствора для инъекций);
   – обсессивно-компульсивные расстройства (для раствора для инъекций);
   – функциональный (нейрогенный) ночной энурез у детей в возрасте старше 6 лет (для драже).

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально.
Взрослым внутрь назначают в начальной дозе 25-75 мг/сут (после еды); доза может быть увеличена до 150 мг/сут, максимальная суточная доза - 200 мг. После достижения требуемого терапевтического эффекта доза может быть снижена до поддерживающей - 50-100 мг/сут.
При тяжелых или резистентных формах депрессии в условиях стационара лечение Мелипрамином начинают с инъекционных форм. Раствор для инъекций применяется только в/м. В первый день лечения в/м назначают 25 мг Мелипрамина 3 раза/сут. При необходимости, в последующие дни лечения дозу препарата можно увеличить. Максимальная суточная доза для парентерального введения - 100 мг. Начиная с 7-го дня начала терапии, дозу постепенно снижают путем замены одной инъекции на прием 1 драже внутрь. Начиная с 13-го дня начала лечения, больного следует полностью перевести на пероральный прием препарата в дозе 25 мг 4 раза/сут. В случае возникновения рецидива заболевания, возможно повторное назначение препарата в/м.
Детям в возрасте от 6 до 8 лет (масса тела 20-25 кг) внутрь препарат назначают в дозе 25 мг/сут, от 9 до 12 лет (масса тела 25-35 кг) - 25-50 мг/сут, старше 12 лет - 50-75 мг/сут.
При лечении детей необходимо учитывать, что доза не должна превышать 2.5 мг/кг массы тела ребенка.
При лечении ночного энуреза у детей подобранную суточную дозу назначают 1 раз/сут за 1 ч до отхода ко сну или в 2 приема - в 16-18 ч и 20-21 ч. Лечение энуреза должно продолжаться не более 3 месяцев. При уменьшении симптомов рекомендуется постепенная отмена препарата.
Лицам пожилого возраста Мелипрамин назначают, начиная с дозы 12.5 мг 1 раз/сут вечером, постепенно увеличивая суточную дозу до 75 мг (препарат принимают по 25 мг 3 раза/сут). Поддерживающая доза обычно равняется половине дозы для взрослых.

Побочное действие

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость, ухудшение зрения, повышение внутриглазного давления; редко - головная боль, головокружение, ажитация, бессонница, парестезии, тремор, судороги, дизартрия, расстройства координации, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, атаксия, шум в ушах, периферическая невропатия. У лиц пожилого возраста - чаще спутанность сознания, делирий. При эпилепсии и у лиц, предрасположенных к судорогам, эпилептогенный эффект может проявиться судорогами.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры; сухость в полости рта, стоматит, кислый или металлический привкус во рту, тошнота, рвота; редко - гепатит, кишечная непроходимость (паралитический илеус).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, аритмии (у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости), ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала PQ, блокада пучка Гиса), болевые ощущения при спазме периферических сосудов, сопровождающиеся акроцианозом, спорадическая кардиомиопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.
Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз, эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, галакторея, снижение либидо, набухание молочных желез, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия; очень редко - снижение продукции АДГ.
Аллергические реакции: крапивница, экзантема, ангионевротический отек.
Прочие: фотосенсибилизация, выпадение волос, лихорадка, гипергидроз, импотенция, болезненность при эякуляции, задержка оргазма.

Противопоказания

   – сахарный диабет в стадии декомпенсации (для раствора);
   – гипертиреоз (для раствора);
   – острая фаза инфаркта миокарда;
   – нарушения сердечного ритма и проводимости;
   – выраженная сердечно-сосудистая недостаточность;
   – доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
   – закрытоугольная глаукома;
   – беременность;
   – лактация (грудное вскармливание);
   – одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
   – детский возраст (для раствора);
   – детский возраст до 6 лет (для драже);
   – повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Особые указания

С осторожностью следует использовать препарат у пациентов с гиперреактивностью или ажитацией, у лиц пожилого возраста, при гипертиреозе, сахарном диабете, ИБС, печеночной и/или почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности.
При назначении Мелипрамина пациентам с эпилепсией необходим тщательный контроль состояния, т.к. препарат может спровоцировать в первые дни лечения эпилептический припадок.
При применении препарата следует обратить внимание, что терапевтический эффект наступает не раньше, чем через 1-3 недели от начала лечения, поддерживающая доза должна приниматься не менее 3 мес.
При внезапном прекращении приема препарата развиваются симптомы отмены (тошнота, головная боль, раздражительность, бессоница, аритмия и экстрапирамидные нарушения).
С особой осторожностью следует использовать электрошоковую терапию во время применения Мелипрамина.
В начальном периоде терапии Мелипрамином необходимо постоянное врачебное наблюдение за пациентами с суицидальными тенденциями.
В случае биполярной депрессии препарат может провоцировать переход больного в маниакальную фазу.
В первые дни применения трициклических антидепрессантов для лечения панического состояния может возникнуть парадоксально повышенное психомоторное беспокойство. Если это состояние не пройдет за 2 недели, то целесообразно назначение препаратов производных бензодиазепина.
С осторожностью назначают Мелипрамин пациентам со склонностью к запорам.
Мелипрамин следует осторожно назначать при феохромоцитоме или острой порфирии из-за угрозы обострения заболеваний с развитием криза.
Мелипрамин назначают не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз - 25 мг/сут.
На фоне лечения Мелипрамином нельзя употреблять алкоголь.
Контроль лабораторных показателей
В период лечения Мелипрамином рекомендуется систематическое проведение общего анализа крови, оценка показателей функции печени, контроль ЭКГ и уровня АД.
Использование в педиатрии
Назначать Мелипрамин в форме раствора для инъекций в педиатрической практике не рекомендуют. Мелипрамин в форме драже не назначают детям в возрасте до 6 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В начальном, индивидуально определяемом периоде применения Мелипрамина запрещается вождение транспортных средств и выполнение другой потенциально опасной работы. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной реакции пациента на препарат.

Передозировка

Симптомы: головокружение, возбуждение, судороги, миоклонус, офтальмоплегия, спутанность сознания, кома, мидриаз, синусовая тахикардия, аритмия, AV блокада, коллапс при высоком венозном давлении, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, гиперрефлексия, сухость во рту, задержка мочи, гиперпирексия или гипертермия.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля в течение 12 ч после приема препарата. Регулярно контролируют показатели гемодинамики и дыхательной функции, проводят симптоматическую терапию. При судорогах в/в вводят диазепам, дифенин, фенобарбитал и/или применяют ингаляционные анестетики с миорелаксантами.
Имипрамин не подвергается диализу. Форсированный диурез также неэффективен.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Мелипрамина и ингибиторов МАО значительно повышает риск развития возбуждения, судорог, колебаний АД, гипертермии, комы. После прекращения приема ингибиторов МАО необходимо сделать перерыв 2-3 недели до назначения Мелипрамина (и наоборот).
При одновременном применении Мелипрамина и м-холиноблокаторов происходит суммация антихолинергического действия препаратов.
Комплексная терапия с использованием Мелипрамина и гормональных препаратов щитовидной железы вызывает усиление адренергических эффектов, обусловленных повышением чувствительности адренорецепторов под влиянием препаратов щитовидной железы и угнетением инактивации (транспорт в адренергические аксоны) норадреналина под влиянием Мелипрамина, что может вызвать тахиаритмии и развитие приступов стенокардии.
При сочетанном применении Мелипрамина с адреномиметиками (адреналин, норадреналин, мезатон) увеличивается риск возникновения тахикардии, аритмии и артериальной гипертензии в связи с торможением инактивации катехоламинов Мелипрамином.
При одновременном применении Мелипрамина и клонидина (клофелина) антигипертензивный эффект последнего снижается, что, возможно, обусловлено торможением его связывания с пресинаптическими a-адренорецепторами. Имипрамин уменьшает также антигипертензивный эффект симпатолитиков (октадина).
Имипрамин уменьшает противосудорожный эффект дифенина.
Средства, угнетающие ЦНС, и этанол увеличивают седативный эффект Мелипрамина, а производные бензодиазепина и низкоактивные нейролептические средства усиливают седативный и антихолинергический эффекты Мелипрамина.
Индукторы ферментов (этанол, никотин, мепробамат, барбитураты, противоэпилептические средства) ускоряют метаболизм имипрамина и снижают концентрацию вещества в плазме крови и его антидепрессивный эффект.
Фармакокинетическое взаимодействие
Циметидин, метилфенидат, пероральные контрацептивы, стероиды, нейролептики, селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина замедляют метаболизм имипрамина, в связи с чем увеличивают антидепрессивный эффект и токсичность препарата. Трициклические антидепрессанты могут повышать концентрацию нейролептиков в плазме крови (вследствие конкуренции за печеночные ферменты).

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при комнатной температуре (не выше 25°C). Срок годности драже - 3 года. Срок годности раствора для инъекций - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.