Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для инфузий	0.5 мл
доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата)	20 мг

Прочие ингредиенты: полисорбат 80.
Растворитель: 13% раствор этанола в воде для инъекций 1.98 мл.
0.5 мл - флаконы (1) в комплекте с растворителем - пачки картонные.

Концентрат для инфузий	2 мл
доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата)	80 мг

Прочие ингредиенты: полисорбат 80.
Растворитель: 13% раствор этанола в воде для инъекций 7.33 мл.
2 мл - флаконы (1) в комплекте с растворителем - пачки картонные.

Регистрационный №:
конц. д/инф. 20 мг/0.5 мл: фл. в компл. с растворителем; конц. д/инф. 80 мг/2 мл: фл. в компл. с растворителем - П №013044/01-2001 07.06.01

Фармакологическое действие

Противоопухолевый цитостатический препарат из группы таксанов. Активное вещество препарата - доцетаксел - усиливает образование стабильных микротрубочек из тубулина и препятствует их распаду, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина, что ведет к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Фармакокинетика

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно.
Связывание с белками плазмы составляет 95%.
В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р₄₅₀; выведение с мочой составляет 6% радиоактивной дозы, с калом - 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
Исследование, проведенное на небольшом числе больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени, показало снижение общего клиренса на 27% по сравнению с средним показателем.
Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости (данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет).

Показания

   – местно распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (терапия 1-й линии); в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины);
   – неоперабельный местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности основанной на препаратах платины химиотерапии;
   – метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1 линии (терапия 2-й линии);
   – метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).

Режим дозирования

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таксотер должна проводиться премедикация ГКС, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера.
Таксотер вводится в виде одночасовой в/в инфузии.
При раке молочной железы Таксотер вводят в дозе 100 мг/м² при монотерапии и 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) или капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) каждые 3 недели.
При немелкоклеточном раке легкого Таксотер вводят в дозе 75 мг/м² при монотерапии и 75 мг/м² в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.
При метастатическом раке яичников Таксотер вводят в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.
При метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи Таксотер вводят в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.
Коррекция дозы
При монотерапии рака молочной железы Таксотер вводится при количестве нейтрофилов >=1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, котрое наблюдалось более недели или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической невропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.
При комбинированной терапии рака молочной железы при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таксотера.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение Таксотером возобновляется в дозе 55 мг/м².
При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таксотера должно быть прекращено.
В отношении коррекции дозы капецитабина при его сочетании с Таксотером необходимо следовать инструкции по применению капецитабина.
При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легких для пациентов, которые первоначально получают Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таксотера в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м². При коррекции дозы цисплатина следует следовать инструкции по применению цисплатина.
В качестве альтернативы у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция в течение последнего из проведенных циклов, возможно использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для того, чтобы было можно поддерживать интенсивность режима дозирования, необходимую с клинической точки зрения.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: часто - обратимая нейтропения (число нейтрофилов снижалось до минимальных значений в среднем в течение 7 дней, а средняя продолжительность выраженной нейтропении /менее 500 в мкл/ составляла 7 дней). Отмечены случаи тромбоцитопении и анемии.
Аллергические реакции: умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб). Возможно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотония, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.
Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции. Редко встречались выраженные реакции - сыпь, ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей дескавамацией (в некоторых случаях может потребоваться прерывание или прекращение терапии), онихолизис, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; редко - желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны печени: у пациентов, получавших монотерапию Таксотером в дозе 100 мг/м², повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови, более чем в 2.5 раза превышающих ВГН, отмечалось менее чем в 5% случаев.
У пациентов, получающих монотерапию Таксотером в дозе 75 мг/м², было отмечено только повышение уровня билирубина в сыворотке крови менее чем в 2% случаев.
У пациентов, получавших комбинированную терапию Таксотером в дозе 75 мг/м², было отмечено повышение активности АЛТ, АСТ менее чем в 1% случаев, а увеличение ЩФ и билирубина в сыворотке крови менее чем в 2.5% случаев.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны периферической нервной системы: периферическая невропатия (парестезии, дизестезии, боли /в т.ч. чувство жжения/), слабость. Обратимое развитие этих изменений в течение 3 мес отмечалось у 35.3% больных, получавших лечение Таксотером в дозе 100 мг/м².
Местные реакции: умеренно-выраженные - гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вен.
Задержки жидкости: описаны случаи развития периферических отеков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), увеличения массы тела. Периферические отеки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м², и без проведения премедикации 489.7 мг/м². Однако в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В редких случаях сочеталась с дегидратацией и отеком легких.
Прочие: артралгия, миалгия, астения; крайне редко - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония.

Противопоказания

   – указания в анамнезе на реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата;
   – выраженные нарушения функции печени;
   – нейтропения менее 1500/мкл;
   – беременность;
   – период кормления грудью.

Беременность и лактация

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Пациенты детородного возраста должны избегать зачатия во время применения препарата и, как минимум, в течение 3 мес после его отмены.

Особые указания

Лечение Таксотером проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара или отделения.
При развитии выраженной нейтропении (менее 500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таксотером рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.
С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии Таксотера. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Повторное назначение Таксотера не разрешается.
У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих высокую активность АЛТ и/или АСТ, более чем в 1.5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения.
В связи с возможностью развития отечного синдрома необходимо наблюдать за пациентами с асцитом, выпотом в плевральную полость или перикард.
При приготовлении раствора Таксотера следует соблюдать меры предосторожности. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.
При попадании раствора Таксотера или инфузионного раствора на кожу следует сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании Таксотера или его раствора на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.
Контроль лабораторных показателей
Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Таксотера у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.
Лечение: специфического антидота нет. Назначают Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях взаимодействие доцетаксела с другими препаратами не изучалось.
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р₄₅₀ (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными препаратами, учитывая возможность взаимодействия.
Доцетаксел в значительной степени связывается с белками. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, характеризующиеся высоким связыванием с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.
Фармакокинетическое взаимодействие
При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности.
При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 25°C, в защищенном от яркого света месте. Предварительно смешанный раствор доцетаксела рекомендуется использовать сразу после приготовления. Раствор для инфузии следует использовать в течение 4 ч. Срок хранения концентрата, содержащего 20 мг доцетаксела, - 18 мес. Срок хранения концентрата, содержащего 80 мг доцетаксела, - 24 мес.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.