Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инфузий концентрированный	1 мл	1 фл.
даунорубицин (инкапсулированный в липосомы)	2 мг	50 мг

Прочие ингредиенты: липосомы состоят из дистеароилфосфатидилхолина, холестерина. Липосомы взвешены в суспензии, содержащей сахарозу, глицин и кальция хлориддигидрат.
25 мл - флаконы объемом 50 мл (1) - пачки картонные.

Регистрационный №:
р-р д/инф. конц. 50 мг/25 мл: фл. 1 шт. - П-8-242 №008704 26.08.98ППР

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик из группы антрациклинов, получаемый из Streptomyces coeruleorubidus. Цитотоксическое действие препарата обусловлено его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков. Механизм действия основан на интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует ее разворачиванию для последующей репликации. Препарат обладает также антибактериальными и иммуносупрессивными свойствами.
Особая лекарственная форма Даунозома определяет селективность действия препарата на опухоль. Направленный транспорт активного вещества в солидные опухоли in situ связан с повышенной проницаемостью сосудов опухоли для частиц, сходных по размеру с везикулами Даунозома. Из сосудистого русла везикулы Даунозома проникают в опухолевые клетки, где происходит разрыв липосом с высвобождением свободного даунорубицина.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм
Данные по фармакокинетике свободного даунорубицина не систематизированы и в определенной степени неточны, так как аналитические методы не позволяют четко различить даунорубицин и даунорубицинол.
После введения Даунозома даунорубицин присутствует в плазме как в виде связанного с липосомами вещества, так и в свободной форме (связанный с белком и не связанный с белком). Среднее значение C_max общего даунорубицина в плазме после введения дозы 40 мг/м² составляло 18 мкг/мл (разброс значений 15-22 мкг/мл), даунорубицинола - ниже 0.3 мкг/мл. V_d составил около 4 л (разброс значений 2-6 л).
Выведение
Даунорубицин выводится преимущественно с желчью, небольшое количество - с мочой.
После в/в инфузии Даунозома в дозе 40 мг/м² поверхности тела значение общего клиренса активного вещества составило приблизительно 10 мл/мин (разброс значений 7-15 мл/мин). Средний T_1/2, рассчитанный по конечной части кривой, составлял 4 ч (разброс значений 3-6 ч).

Показания

   – саркома Капоши, прежде всего у больных СПИД с низким содержанием CD4-клеток (менее 200 клеток/мм³); при обширном поражении кожных покровов и слизистых оболочек или при поражении внутренних органов (при неэффективности системного применения альфа-интерферона или местной терапии).

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2 недели. Лечение проводят до появления клинического положительного эффекта и продолжают до тех пор, пока эффект сохраняется.
Правила приготовления, введения и хранения инфузионного раствора
Перед введением концентрированный раствор для инфузий необходимо развести 5% раствором глюкозы для инъекций. Рекомендуемая концентрация даунорубицина составляет 0.2-1 мг в 1 мл инфузионного раствора. Рассчитанный объем Даунозома набирают в шприц и по каплям добавляют этот объем в емкость, содержащую необходимое количество 5% раствора глюкозы для инъекций. Продолжительность инфузии составляет 30-60 мин.
При приготовлении раствора для инфузий необходимо соблюдать все требования асептики, т.к. Даунозом и рекомендуемый для его разведения раствор не содержат консерванты или бактериостатические агенты.
При появлении признаков преципитации или наличии инородных примесей раствор вводить нельзя.
Использование для в/в введения Даунозома систем со встроенным фильтром не рекомендуется. Если такой фильтр все-таки используется, диаметр пор фильтра должен быть не менее 5 мкм.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (3-я и 4-я степень по шкале ВОЗ) развивается у 38% пациентов и в 12% случаев от общего числа курсов терапии. Гранулоцитопения (3-я и 4-я степень по шкале ВОЗ) наблюдается у 51% пациентов и в 13% случаев от общего числа курсов терапии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нельзя исключить вероятность развития кардиомиопатии при применении Даунозома.
Дерматологические реакции: алопеция (обычно в легкой степени приблизительно у 8% пациентов).
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: стоматит (обычно умеренной степени тяжести приблизительно у 10% пациентов); боли в спине и чувство сжатия грудной клетки (обычно возникают в течение первых 10 мин инфузии).

Противопоказания

   – беременность;
   – лактация (грудное вскармливание);
   – повышенная чувствительность к компонентам препарата, к другим антрациклинам или антрацендионам.

Беременность и лактация

Даунозом противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
В период применения Даунозома женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo показано, что активный ингредиент препарата Даунозом - даунорубицин - обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием.

Особые указания

Даунозом подавляет функцию костного мозга. С особой осторожностью следует назначать препарат больным, получающим комбинированную химиотерапию другими противоопухолевыми препаратами, оказывающими миелотоксическое действие. Рекомендуют регулярно проводить контроль картины периферической крови и функции костного мозга.
Использование препаратов с миелотоксическим действием может привести к дальнейшему усилению иммунодепрессии и увеличить восприимчивость пациентов с ВИЧ к оппортунистическим инфекциям; влияние на скорость прогрессирования самой ВИЧ-инфекции не установлено.
Для лечения пациентов с нейтропенией используют колониестимулирующий фактор.
Применение обычных лекарственных форм даунорубицина может приводить к кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Кардиотоксическое действие не отмечено при клиническом использовании Даунозома. Ограниченное число пациентов получало кумулятивные дозы Даунозома, превышающие 1000 мг/м², без появления симптомов кардиомиопатии. Тем не менее, учитывая возможность кардиотоксического действия препарата, необходимо регулярно проводить ЭКГ-контроль. Преходящие изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, снижение сегмента ST, и клинически малозначимые нарушения ритма, не являются показаниями к отмене препарата Даунозом. Более специфичным признаком кардиотоксического действия является снижение вольтажа комплекса QRS (при появлении данного изменения следует рассмотреть возможность проведения биопсии эндокарда). Более точным (по сравнению с ЭКГ) методом для оценки и контроля сердечной функции является измерение фракции выброса из левого желудочка с использованием эхокардиографии или, что более предпочтительно, метода MUGA (Multiple Gated Acquisition). У больных с повышенным риском развития кардиомиопатии проведение этих исследований необходимо перед началом терапии препаратом Даунозом и периодически в ходе лечения, особенно если кумулятивная доза Даунозома превышает 800 мг/м². При снижении фракции выброса левого желудочка в ходе терапии и/или при значительном снижении данного показателя (более чем на 45%), следует провести биопсию эндокарда. При этом необходимо тщательно оценить соотношение возможной пользы от проведения дальнейшей терапии и риска необратимого повреждения миокарда.
Хроническая сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предварительных изменений ЭКГ или проявиться через несколько недель после прекращения терапии.
Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе следует назначать Даунозом только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает существующий риск развития кардиотоксического эффекта.
При расчете дозы препарата следует учитывать суммарную дозу других кардиотоксических средств, полученных в ходе предшествующей или одновременно проводимой терапии.
Безопасность применения препарата у больных с нарушениями функции печени и/или почек или перенесших спленэктомию не установлена. При возникновении на фоне лечения Даунозомом нарушений функции печени и/или почек и/или при его применении у лиц, перенесших спленэктомию, концентрация билирубина в 1.5 и более раз превышает норму, а активность АЛТ и АСТ в плазме увеличивается в 3 раза.
При развитии нефротоксического действия концентрация креатинина превышает 130 мкмоль/л.
Боль в спине, сыпь, чувство сжатия грудной клетки могут появиться во время первой или последующих инфузий препарата, в т.ч. в случаях, когда во время предыдущих инфузий подобные симптомы не возникали. Данные проявления не всегда являются дозозависимыми и обычно возникают в течение первых 10 мин инфузии. Этиология описанного явления остается неясной. Симптомы обычно исчезают при снижении скорости инфузии или ее прекращении. При необходимости можно применять парацетамол.
Учитывая состав Даунозома, следует проявлять осторожность при его применении одновременно с липидными препаратами для парентерального питания или вместе с другими липосомальными продуктами.
При введении даунорубицина в обычных лекарственных формах наблюдали местный некроз ткани в месте экстравазации. При введении Даунозома следует соблюдать меры предосторожности во избежание экстравазации препарата.
Пациентам следует избегать зачатия во время терапии препаратом и в течение 6 мес после лечения.
Безопасность и эффективность применения препарата у лиц пожилого возраста не установлены.
В случае попадания Даунозома на кожу или роговицу глаза следует немедленно промыть этот участок большим количеством холодной воды. При появлении признаков воспаления следует проконсультироваться с врачом.
Все манипуляции с препаратом Даунозом и ликвидацию его остатков следует проводить в соответствии с правилами обращения с противоопухолевыми препаратами.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние лечения препаратом Даунозом на способность к вождению автотранспорта не изучено.

Передозировка

Симптомы: как показывает опыт использования антрациклиновых антибиотиков, первоначальным ожидаемым проявлением токсичности при передозировке является миелосупрессия. В дальнейшем возможно развитие других серьезных побочных эффектов, например кардиомиопатии.
Лечение: необходим тщательный контроль функции костного мозга с применением адекватной терапии в случае развития тяжелых побочных эффектов.

Лекарственное взаимодействие

Специальных клинических исследований, направленных на изучение взаимодействия Даунозома с другими лекарственными препаратами, не проводилось. В клинической практике не наблюдалось взаимодействия Даунозома с другими препаратами. Даунозом применялся в клинических исследованиях в составе комбинированной терапии, обычно с применением нескольких препаратов, включая антиретровирусные средства. Каких-либо побочных эффектов, связанных с лекарственным взаимодействием, не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
При непосредственном смешивании Даунозома с гепарином и дексаметазон-фосфатом образуется осадок. Кроме того, в связи с непрочностью гликозидной связи даунорубицина, не рекомендуется его смешивать с сильнощелочными растворами (pH более 8).
Даунозом можно смешивать только с 5% раствором глюкозы для инъекций. При смешивании Даунозома с физиологическим раствором может произойти агрегация липосом. Следует также избегать смешивания Даунозома с препаратами, содержащими бактериостатические агенты, в т.ч. бензиловый спирт, так как такие соединения могут вызвать разрыв бислойной мембраны липосом, что приведет к преждевременному высвобождению активного ингредиента.

Условия и сроки хранения

На основании первичных данных по стабильности препарата срок годности составляет 1 год при условии его хранения в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Не допускается хранение частично использованных флаконов с целью последующего введения их содержимого больным. Каждый флакон может быть использован только однократно.
Подготовленный к использованию препарат следует хранить (в случае необходимости) при температуре от 2° до 8°C и использовать не позднее чем через 24 ч после разведения 5% раствором глюкозы для инъекций при строгом соблюдении асептических условий разведения. Данное ограничение связано с тем, что Даунозом не содержит консервантов или каких-либо агентов, обладающих бактериостатическим действием.