Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат.
Механизм действия заключается в способности блокировать быструю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов (особенно интерлейкина-2), или активировать их гены на уровне транскрипции. Представляет собой про-лекарство и вызывает терапевтический эффект только после биотрансформации в организме. Циклоспорин связывается с внутриклеточным протеином циклофилином и образует комплекс, который, в свою очередь связывается с внутриклеточной фосфатазой - кальцинейрином и ингибирует активность ферментов последней, что является необходимым условием для активации цитоплазматической под-единицы ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть в ядро, в результате чего блокируется созревание NFAT и управляемая ею транскрипция гена интерлейкина-2.
Консупрен оказывает выраженное иммунодепрессивное действие на лимфоциты. Ингибирует реакции, опосредованные клетками, включая иммунитет в отношении к аллотрансплантанту, аллергические реакции замедленного типа (кожные проявления), реакцию между реципиентом и трансплантантом, а также образование Т-зависимых антител.
Препарат действует на лимфоциты специфически и обратимо. Не оказывает нежелательного воздействия на кроветворение, а также не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получавшие Консупрен, менее предрасположены к инфекциям, чем получавшие другие иммуносупрессивные препараты. Препарат способствует длительной жизнеспособности трансплантированной ткани.

Фармакокинетика

Всасывание
Первичным местом абсорбции являются двенадцатиперстная и тощая кишка, далее абсорбция циклоспорина происходит в подвздошной кишке и толстой кишке. После приема препарата внутрь C_max в крови достигается через 1-6 ч. Оптимальные долинейные уровни циклоспорина, при которых нежелательные воздействия и риск развития отторжения трансплантируемой ткани минимальны, находятся в диапазоне 300-800 нг/мл (при измерении концентрации циклоспорина в крови методом РИА).
Биодоступность циклоспорина, в среднем, составляет 30%. Наличие цитохрома Р₄₅₀ 3А в стенке кишки приводит к понижению биодоступности препарата, так как происходит биотрансформация циклоспорина еще до момента его поступления в кровь. Биодоступность препарата повышается при повышенном уровне триглицеридов в сыворотке и понижается при повышенном уровне гемоглобина.
Распределение
Приблизительно 33-47% циклоспорина находится в плазме крови, из них 90% связывается с белками плазмы, прежде всего с липопротеинами. 4-9% циклоспорина находится в лимфоцитах, 5-12% в гранулоцитах и 41-58% в эритроцитах. Самые высокие концентрации циклоспорина создаются в жировых тканях и поджелудочной железе. V_d циклоспорина находится в диапазоне 3.5-13 л/кг. У женщин V_d немного выше, чем у мужчин из-за большего содержания жировой ткани. Циклоспорин выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Циклоспорин метаболизируется в печени, а также внепеченочными ферментными системами за счет микросомального окисления и конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами.
Выведение
Выводится из организма преимущественно с желчью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Абсорбция циклоспорина понижается при диарее и повышается при повышенной скорости опорожнения желудка. Значительное влияние на абсорбцию циклоспорина оказывает длина тонкой кишки, а также функциональное состояние кишечника, болезнь Крона, энтерит в результате проведенной химиотерапии и облучения.
Количество абсорбированного циклоспорина ниже у пациентов негроидной расы (приблизительно 30%) по сравнению с пациентами белой расы (приблизительно 39%).

Показания

   – профилактика и лечение отторжения после трансплантации солидных органов и пересадки костного мозга, а также реакций трансплантант-против-хозяина;
   – ревматоидный артрит активного течения (как правило, при резистентности к предыдущей терапии базовыми противоревматическими средствами);
   – эндогенные увеиты, после исключения инфекционной этиологии (панувеит, задний увеит, тяжелые формы медиального увеита, увеиты при системных заболеваниях, например, при болезни Бехчета, ювенильном ревматоидном артрите, синдроме Фогта-Коянаги, симптоматической офтальмии) при неэффективности терапии ГКС;
   – нефротический синдром (гормонозависимый и резистентный к ГКС), обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия с минимальными изменениями, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит);
   – активные формы системной красной волчанки, полимиозита с поражением висцеральных органов в случае резистентности к терапии ГКС и другими цитостатиками или при развитии нежелательных побочных эффектов последних;
   – псориаз (как правило в случаях резистентности к предшествующему лечению).

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально. Коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно.
При трансплантации органов лечение препаратом Консупрен рекомендуется начать не позднее, чем за 12 ч до начала операции. Дозу 10-15 мг/кг/сут следует разделить на 2 половины и принимать с интервалом в 12 ч. Данную суточную дозу следует применять на протяжении 1-2 недель после операции, затем следует постепенно снижать дозу, в зависимости от уровня циклоспорина в крови, до поддерживающей в пределах от 2 до 6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема соответственно. При применении Консупрена в сочетании с другими иммунодепрессивными препаратами возможно в начале лечения прием более низких доз Консупрена (3-6 мг/кг/сут).
За сутки перед трансплантацией костного мозга применяют препарат в дозе 12.5-15 мг/кг/сут. В последующем поддерживающую терапию следует проводить на протяжении не менее 3 мес (предпочтительнее 6 мес). Затем дозу Консупрена следует постепенно снижать до полного окончания лечения по истечении 1 года после проведения трансплантации. Суточную дозу препарата следует разделить на 2 приема с интервалом в 12 ч. После прекращения приема Консупрена иногда наблюдаются реакции трансплантат-против-хозяина, в этих случаях рекомендуется возобновить лечение препаратом, после чего наступает положительный эффект.
При ревматоидном артрите, системной красной волчанке, полимиозите начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема с интервалом в 12 ч. При недостаточной клинической эффективности возможно постепенное увеличение дозы максимально до 5 мг/кг/сут. Дозу для поддерживающей терапии подбирают индивидуально, в зависимости от клинического состояния и течения заболевания и переносимости терапии. Препарат Консупрен можно назначать в сочетании с ГКС и/или с НПВС в низких дозах. Для достижения полного клинического эффекта при применении препарата Консупрен длительность лечения может составлять 12 недель.
При эндогенном увеите рекомендуется применять препарат в дозе 5 мг/кг/сут, разделенных на 2 приема с интервалом в 12 час. После достижения терапевтического эффекта дозу можно снижать до 0.5-1 мг/кг/сут. При ухудшении клинического состояния возможно продолжение терапии с постепенным уменьшением дозы Консупрена с 4-недельными интервалами до дозы 2.5 мг/кг/сут. Если после понижения дозы наблюдается повышение активности воспаления, дозу необходимо увеличить до того уровня, на котором противовоспалительная эффективность была достаточной. Консупрен можно принимать в сочетании с ГКС при неэффективности монотерапии последними. При отсутствии клинического эффекта через 3 месяца терапии Консупреном следует перейти на другое лечение.
При нефротическом синдроме и нормальной функции почек начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг/кг/сут, в дальнейшем ее постепенно снижают до минимально эффективной дозы. При нарушении функции почек (уровень креатинина в сыворотке превышает 140 мкмоль/л) начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут, в последующем дозу следует корректировать в зависимости от эффекта (протеинурия) и уровня креатинина в сыворотке; максимальная доза у взрослых пациентов - 5 мг/кг/сут. Препарат Консупрен можно принимать в сочетании с ГКС в низких дозах при резистентности к монотерапии последними.
При псориазе для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема с интервалом в 12 ч. При недостаточном клиническом эффекте после проведения терапии в течение 1 месяца возможно увеличение дозы. Максимальная доза составляет 5 мг/кг/сут. Лечение Консупреном следует прекратить при отсутствии достаточного эффекта на протяжении 6-недельного курса терапии препаратом в дозе 5 мг/кг/сут. При необходимости быстрого достижения эффекта начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг/сут. При неэффективности терапии Консупреном на протяжении 3 месяцев лечение следует прекратить.
Консупрен в форме раствора для приема внутрь можно назначать детям в возрасте старше 1 года в таких же дозах, как для взрослых пациентов. Возможно также применение препарата в более высоких дозах, по сравнению с дозами у взрослых.
Пациентам пожилого возраста Консупрен следует назначать с осторожностью; следует более часто контролировать уровень креатинина в сыворотке и уровень циклоспорина в крови, учитывая возможное снижение функции почек.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы Консупрена.
Препарат следует принимать регулярно с интервалом между приемами в 12 ч, соблюдая одинаковую зависимость от приема пищи (перед, во время или после еды).
За 1 час до приема Консупрена не рекомендуется пить грейпфрутовый сок.
Правила приготовления раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора отмеривают при помощи прилагаемой пипетки-дозатора и добавляют в воду, фруктовый сок (за исключением грейпфрутового) или молочный напиток в соотношении 1:20. При приготовлении раствора рекомендуется применять стеклянные или фарфоровые сосуды, не следует использовать пластмассовую посуду, т.к. препарат сорбируется. Приготовленный раствор следует выпить сразу весь; после этого следует высушить бумажной салфеткой наружные части пипетки-дозатора и поместить ее в защитный футляр. Не следует мыть пипетку-дозатор водой, спиртом или другой жидкостью. Использовать пипетку можно только в сухом виде.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: ощущение давления в желудке, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущения жара в конечностях; редко - повышение АД.
Со стороны ЦНС: редко - головная боль.
Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек.
Со стороны системы кроветворения: редко - умеренная анемия, проявляющаяся повышенной утомляемостью, слабостью, дрожью пальцев рук, дисменореей, мышечной слабостью или спазмом мышц.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.
Со стороны водно-электролитного баланса: изменения электролитного состава, протекающие бессимптомно.
Прочие: гипертрихоз, опухание десен; возможно появление боли в суставах (вследствие повышения концентрации мочевой кислоты).

Противопоказания

Общие:
   – повышенная чувствительность к циклоспорину и другим компонентам препарата.
При всех вышеуказанных показаниях, кроме трансплантации органов:
   – нарушения функции почек;
   – нарушения функции печени;
   – неконтролируемая артериальная гипертензия;
   – острые инфекционные заболевания (особенно вызванные вирусом Varicella zoster) из-за риска генерализации инфекции;
   – злокачественные новообразования.

Беременность и лактация

Применение Консупрена при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Циклоспорин проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях в настоящее время не выявлено эмбриотоксического и тератогенного действия циклоспорина.

Особые указания

Необходим постоянный контроль концентрации циклоспорина в крови на протяжении всего курса терапии препаратом Консупрен. Определение концентрации циклоспорина в крови проводят радиоиммунологическим методом с применением моноклональных антител непосредственно перед приемом очередной дозы.
У пациентов после трансплантации органов концентрация циклоспорина в крови как при проведении монотерапии, так и при применении Консупрена в комбинации с преднизолоном, должна приблизительно составлять 500-800 нг/мл; при сочетанном применении трех препаратов концентрация циклоспорина должна составлять 300-600 нг/мл. Концентрацию циклоспорина следует определять 2 раза в неделю в течение первых 2 недель после проведения трансплантации, 1 раз в неделю с третьей по шестую неделю; при применении препарата амбулаторно контроль проводят 1 раз в 2-3 мес. Контроль за состоянием пациента при подборе дозы следует проводить только по истечении 2 сут.
У пациентов после трансплантации органов дозу Консупрена следует регулировать в зависимости от концентрации циклоспорина в крови. При появлении признаков нефротоксичности следует увеличить дозу иммунодепрессивных препаратов, с целью понижения уровня циклоспорина при совместном удержании общего уровня иммуносупрессии.
При нарушении функции печени следует применять более низкие дозы Консупрена.
При аутоиммунных заболеваниях верхнюю границу дозы можно регулировать в зависимости от уровня креатинина в сыворотке крови. При повышении уровня креатинина в сыворотке более 30% по сравнению с исходными величинами дозу препарата Консупрен следует снизить. Если после снижения дозы циклоспорина уровень креатинина в сыворотке крови не уменьшился, лечение препаратом Консупрен следует прекратить.
При повышении АД на фоне терапии Консупреном рекомендуется немедленно начать антигипертензивную терапию, причем предпочтение в выборе препаратов следует отдавать тем лекарственным средствам, которые не вступают в клинически значимое лекарственное взаимодействие с препаратом Консупрен. Если проводимая адекватная антигипертензивная терапия не приводит к снижению АД, следует уменьшить дозу Консупрена.
Пища с высоким содержанием жира может вызвать индукцию липазы печени, что приводит к повышению концентрации циклоспорина в крови. С целью предотвращения изменений биологической доступности препарата на протяжении всего курса терапии Консупреном рекомендуется прием пищи с приблизительно одинаковым содержанием жира.
При возникновении лимфопролиферативных заболеваний лечение препаратом Консупрен следует немедленно прекратить.
Пациентам, получающим Консупрен, не рекомендуется проводить вакцинации живыми ослабленными вакцинами из-за риска повышения репликации вируса.
При появлении слабости и боли в мышцах на фоне терапии Консупреном следует провести измерение уровня КФК из-за возможного риска развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности.
Пациентам, у которых на фоне терапии Консупреном возникли заболевания десен, не следует одновременно назначать нифедепин, поскольку при его применении также возможно повреждение десен.
У пациентов с гормонозависимой нефропатией с минимальными изменениями можно наблюдать изменения структуры почек даже при нормальных значениях уровня креатинина в сыворотке; поэтому у пациентов, которые получали Консупрен на протяжении 1 года и более, целесообразно проведение биопсии почки.
У пациентов с псориазом при появлении нетипичных для этого заболевания кожных симптомов необходимо провести биопсию кожи. При обнаружении злокачественных изменений кожи или при появлении их симптомов применение препарата Консупрен возможно только после соответствующей терапии вышеперечисленных симптомов, а также при отсутствии альтернативного лечения.
На протяжении всего курса терапии Консупреном пациенты должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения из-за возможного риска появления злокачественных симптомов со стороны кожи.
В период применения препарата Консупрен необходимо соблюдать строгий диетический режим с низким содержанием калия в пище и не принимать одновременно некоторые лекарственные препараты: калийсберегающие диуретики, бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, гепарин, а также препараты, содержащие калий (пенициллины, соли калия).
Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р₄₅₀ 3А. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в течение 1 ч до приема препарата Консупрен.
Употребление большого количества алкоголя может привести к повышению уровня циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.
Контроль лабораторных показателей
При длительном лечении препаратом Консупрен следует постоянно контролировать показатели функции почек (уровни креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и печени, уровень АД.
В процессе лечения Консупреном возможно появление гиперкалиемии или ее усугубление. Поэтому необходим систематический контроль концентрации калия в сыворотке у больных с выраженными нарушениями функции почек.
Препарат Консупрен может вызывать небольшое обратимое повышение уровня липидов в крови. В этой связи рекомендуется провести измерение уровня липидов перед началом терапии и по истечении 1 месяца терапии Консупреном. При появлении гиперлипидемии возможно снижение дозы Консупрена или коррекция содержания жира в пище.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата Консупрен ограничены.
Лечение: при необходимости следует проводить симптоматическую терапию. Следует отметить, что циклоспорин можно удалить из организма, применяя неспецифические методы (промывание желудка). Применение гемодиализа или гемоперфузии неэффективно.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Консупрена с ингибиторами АПФ, противовирусными препаратами, антибиотиками группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицином B, триметопримом, ко-тримоксазолом, ципрофлоксацином, мелфаном, НПВС повышается нефротоксичность Консупрена.
Консупрен при одновременном применении повышает эффект хинидина и его производных, теофиллина и его производных, вальпроата натрия и его производных.
Пероральные контрацептивы, противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), метронидазол, ГКС, макролиды (эритромицин, кларитромицин), пристинамицин, блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, нимодипин, никардипин, верапамил), фторхинолоны, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин), а также доксициклин, пропафенон способны повышать концентрацию циклоспорина в крови за счет ингибирования ферментов, принимающих участие в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохром Р₄₅₀ 3А).
При одновременном применении противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), барбитураты, бензодиазепины, бутирофенон и его производные, аминоглутетимид, эстрогены и комбинированные эстроген-гестагенные лекарственные препараты, фенотиазин и его производные, рифампицин, изониазид, метамизол, а также сульфамидин или триметоприм способны понижать концентрацию циклоспорина в крови за счет индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохром Р₄₅₀ 3А).
При одновременном применении Консупрена с ловастатином, колхицином повышается риск развития миопатии.
При сочетанной терапии Консупрена с имипенемом и циластином необходимо учитывать возможность повышения концентрации циклоспорина, что в свою очередь может повлечь за собой появление симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).
При одновременном применении Консупрена с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Условия и сроки хранения

Капсулы следует хранить при температуре от 15° до 25°С, в сухом, защищенном от холода месте. Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре от 10° до 25°С, в защищенном от холода месте; не замораживать. Срок годности - 2 года. После вскрытия упаковки препарат следует использовать в течение 2 месяцев.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.