Фармакологическое действие

Эстрацит (конъюгат эстрадиола и азотистого иприта) представляет собой противоопухолевый препарат с двойным механизмом действия. Установлено, что эстрон и эстрадиол (получающиеся в результате биотрансформации эстрамустина фосфата) обладают антигонадотропной активностью и вызывают снижение уровня тестостерона, сходное с таковым после хирургической кастрации.
В процессе дефосфорилирования эстрацита образуется эстрамустин, который далее биотрансформируется в эстромустин. Эти метаболиты обладают антимитотическим действием за счет ингибирования образования микротрубочек в метафазу и их разрушением в интерфазу митоза.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм
После в/в введения неизмененный эстрамустина фосфат обнаруживается в плазме крови, однако он быстро биотрансформируется с образованием эстрамустина и далее - эстромустина, который является основным метаболитом, присутствующим в плазме. Связывание эстрамустина и эстромустина с белками плазмы высокое. Эстрамустин и эстромустин подвергаются дальнейшей биотрансформации с образованием эстрогенов - эстрадиола и эстрона.
После введения препарата эстрамустин и эстромустин обнаруживаются в опухолевой ткани предстательной железы человека. Концентрации эстрамустина и эстромустина в опухолевой ткани выше, чем в плазме. Возможно, это объясняется тем, что эстрамустин и эстромустин поглощаются тканью предстательной железы за счет их связывания с особым белком, который был обнаружен в опухолевой ткани предстательной железы.
Выведение
Эстрамустин и эстромустин выделяются с желчью и калом и не обнаруживаются в моче. Эстрадиол и эстрон подвергаются дальнейшему метаболизму и частично выделяются с мочой.

Показания

   – поздние стадии рака предстательной железы, особенно при рефрактерности к гормональной терапии;
   – первичная терапия рака предстательной железы при наличии прогностических факторов, указывающих на возможную низкую эффективность гормональной терапии.

Режим дозирования

Средняя доза Эстрацита для приема внутрь может составлять от 7 до 14 мг/кг массы тела в 2-3 приема (4-8 капсул/сут). Рекомендуемая начальная доза составляет 560-840 мг/сут для достижения дозы не менее 10 мг/кг массы тела.
Капсулы следует принимать не менее чем за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, запивать водой. Нельзя принимать Эстрацит одновременно с лекарственными средствами, содержащими кальций, магний или алюминий (в т.ч. с антацидами), а также одновременно с употреблением молока, молочных продуктов.
Рекомендуемая доза Эстрацита в форме инъекций составляет 5 мг/кг массы тела (300-450 мг) в сут ежедневно в течение 3 недель, а затем переходят на поддерживающую терапию по 300 мг 2 раза в неделю.
При отсутствии эффекта от проводимой в течение 4-6 недель терапии препарат следует отменить.
Правила приготовления и введения раствора
Содержимое 1 флакона с Эстрацитом (300 мг) растворяют в 8 мл воды для инъекций, медленно добавляя содержимое из ампулы с растворителем во флакон с порошком для инъекций. Нельзя допускать встряхивания флакона.
Эстрацит обладает местным раздражающим эффектом, поэтому препарат вводят медленно тонкой иглой в периферическую вену или через центральный венозный катетер.
Эстрацит можно развести в 250 мл 5% раствора глюкозы и вводить в/в капельно в течение не более 3 ч.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (особенно в течение первых 2 недель лечения); редко - диарея, нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: задержка жидкости, ИБС (включая инфаркт миокарда), застойная сердечная недостаточность, тромбоэмболия, артериальная гипертензия.
Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС: редко - мышечная слабость, депрессия, головная боль, спутанность сознания, летаргия.
Аллергические реакции: кожная сыпь. Описаны единичные случаи отека Квинке (во многих случаях при одновременном применении Эстрацита с ингибиторами АПФ).
Местные реакции: в месте в/в введения - флебит.
Прочие: часто - гинекомастия, импотенция.

Противопоказания

   – тяжелые заболевания печени;
   – тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (включая ИБС, тромобэмболию и осложнения, вызванные задержкой жидкости в организме);
   – тромбофлебит в период обострения;
   – повышенная чувствительность к производным эстрадиола и/или азотистого иприта.

Особые указания

Эстрацит должен применяться врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов.
С осторожностью Эстрацит назначают пациентам с тромбофлебитом или тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе (особенно связанных с применением эстрогенов); при атеросклерозе сосудов головного мозга или коронарной патологией.
При необходимости назначения Эстрацита больным сахарным диабетом следует тщательно контролировать показатели углеводного обмена из-за возможного снижения толерантности к глюкозе.
У пациентов с артериальной гипертензией необходим систематический контроль АД.
При применении Эстрацита возможна задержка жидкости в организме, что требует особого внимания у пациентов с эпилепсией, мигренью или нарушениями функции почек.
С осторожностью назначают Эстрацит при остеопатиях, сопровождающихся гиперкальциемией, а также при почечной недотаточности, т.к. препарат может влиять на обмен кальция и фосфора.
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени. На фоне применения Эстрацита требуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.
При применении Эстрацита пациенты детородного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлены мутагенные свойства эстрамустина.
При приготовлении раствора следует избегать контакта Эстрацита с кожей. Если это произошло, следует тщательно промыть место контакта холодной водой с мылом и уничтожить использованные при этом материалы путем сжигания.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. В течение 6 недель после передозировки Эстрацита следует контролировать картину крови и функциональное состояние печени.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Эстрацита и антидепрессантов следует учитывать, что эстрогены повышают как терапевтическую активность, так и токсичность трициклических антидепрессантов (за счет ингибирования их метаболизма).
При одновременном приеме Эстрацита и препаратов, содержащих кальций, магний или алюминий, возможно значительное снижение всасывания эстрамустина за счет образования с поливалентными ионами металлов нерастворимых солей.
При одновременном применении Эстрацита и ингибиторов АПФ повышается вероятность развития ангионевротического отека.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор Эстрацита не совместим с растворами, содержащими соли кальция, магния и алюминия.
Для приготовления инъекционного раствора эстрамустина не рекомендуют использовать физиологический раствор из-за выпадения осадка.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.
Во избежание риска микробного загрязнения приготовленный раствор необходимо использовать в течение 12 ч при хранении при комнатной температуре и в течение 24 ч при хранении при температуре от 2°С до 8°C.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.