Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
ралтитрексед	2 мг

Флаконы объемом 5 мл (1) - пачки картонные.

Регистрационный №:
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инф. 2 мг: фл. 1 шт. - П №013284/01-2001 07.08.01

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС). Этот фермент является ключевым в de novo синтезе тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого исключительно для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексед транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем экстенсивно подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы до полиглютамата, который удерживается в клетке и является гораздо более мощным ингибитором ТС. Полиглютатимирование ралтитрекседа усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может улучшать противоопухолевую активность препарата. Полиглютатимирование ралтитрекседа также может способствовать усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Фармакокинетика

Распределение
После в/в введения в дозе 3 мг/м², кривая "концентрация-время" имела 3 фазы: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. Объем распределения при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрекседа возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).
При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрекседа в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.
Метаболизм и выведение
Кроме ожидаемого внутриклеточного полиглютатимирования, ралтитрексед не метаболизировался и экскретировался неизмененным, преимущественно почками. Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.
Во время пробы с ралтитрекседом, меченным С¹⁴, приблизительно половина радиоактивной метки не выводилась в течение периода измерения (29 дней). Предполагается, что часть дозы ралтитрекседа удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика ралтитрекседа не зависит от пола. Фармакокинетика ралтитрекседа у детей не изучалась. Опыт клинического применения Томудекса у пациентов с нарушениями функции печени очень ограничен.
Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрекседа из плазмы.

Показания

   – паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Режим дозирования

Дозу препарата рассчитывают, исходя из площади поверхности тела. Рекомендуют в/в введение Томудекса в дозе 3 мг/м², в виде одной короткой (не менее 15 мин) инфузии в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). При отсутствии токсичности терапию Томудексом можно повторять каждые 3 недели. Повышение дозы выше 3 мг/м² не рекомендуется, т.к. повышение дозы может быть связано с угрожающей жизни или фатальной токсичностью. Перед началом терапии и перед каждым последующим введением препарата необходимо выполнить следующие исследования: подсчет всех типов клеток крови (включая дифференцирующиеся и тромбоциты), активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и креатинина плазмы. Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4000/мм³, число нейтрофилов - выше 2000/мм³, число тромбоцитов должно быть выше 100 000/мм³.
В случае токсичности следующее запланированное введение должно быть перенесено до регрессирования признаков токсического действия. При этом диарея или воспаление слизистой оболочки ЖКТ и нейтропения или тромбоцитопения должны полностью разрешиться, чтобы можно было продолжить терапию. Пациентам, у которых развились признаки токсического действия на ЖКТ, необходимо мониторировать картину периферической крови, по крайней мере, еженедельно для выявления гематологической токсичности.
Уменьшение дозы препарата основывается на наибольшей степени токсичности в ходе предшествующей терапии Томудексом. Уменьшение дозы на 25% проводят для пациентов с 3 степенью (шкала ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или со 2 степенью (шкала ВОЗ) диареи или воспаления слизистой оболочки. Уменьшение дозы на 50% необходимо для пациентов с 4 степенью (шкала ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или с 3 степенью (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки). Лечение должно быть прекращено в случае развития 4 степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки), или в случае сочетания 3 степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности. В случае развития описанной выше токсичности, пациентам необходимо немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в/в гидратацию и стимуляторы миелопоэза. На основании клинического опыта рекомендуют вводить фолиевую кислоту в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется. Придерживаться данной схемы снижения доз крайне важно, так как риск развития угрожающей жизни или фатальной токсичности значительно возрастает, если доза не уменьшена или лечение не прекращено надлежащим образом.
У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить клиренс креатинина. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в % от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

Побочное действие

Томудекс может вызывать определенные неблагоприятные реакции, которые включают в себя чаще всего обратимые эффекты на систему гемопоэза, печеночные ферменты и желудочно-кишечный тракт.
Следующие эффекты докладывались как возможные неблагоприятные реакции. Указана частота, с которой данные эффекты встречались в клинических испытаниях Томудекса при колоректальном раке, независимо от мнения исследователей о причине данных эффектов.
Со стороны пищеварительной системы: чаще всего отмечались тошнота (57% пациентов), диарея (37%), рвота (35%) и анорексия (27%).Частота тяжелых неблагоприятных явлений со стороны ЖКТ (3 и 4 степень по шкале ВОЗ) была 12% для тошноты и рвоты, 12% для диареи и 2% для воспаления слизистой оболочки. Также отмечались изъязвления в полости рта, диспепсия и запоры. Тошнота и рвота обычно отвечают на терапию антиэметиками. При проведении клинических испытаний отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ (16% и 13% соответственно), а также повышение уровня ЩФ. Эти изменения обычно протекали бессимптомно.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения (23%), анемия (21%) и тромбоцитопения (4%) отмечались в ходе клинических испытаний. Эти эффекты обычно от легкой до умеренной степени, достигают максимума на 1 и 2 неделе после введения, с восстановлением нормального состояния к третьей неделе. Частота тяжелой (4 степень по шкале ВОЗ) лейкопении или тромбоцитопении была 5% и 1% соответственно.
Со стороны ЦНС: астения (4.5%), головная боль (7%), гипертонус и судороги мышц (менее 5%), нарушения вкусовых ощущений (менее 5%).
Со стороны органа зрения: конъюнктивиты (менее 5%).
Дерматологические реакции: сыпь (15%); иногда в сочетании с зудом, алопеция, усиление потоотделения.
Прочие: артралгии (менее 5%); лихорадка (30%); гриппоподобный синдром, боли в животе (23%). Возможно присоединение инфекции, целлюлит и сепсис (менее 5%), уменьшение массы тела; дегидратация, периферические отеки.

Противопоказания

   – выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
   – выраженные нарушения функции печени;
   – беременность;
   – лактация (грудное вскармливание);
   – повышенная чувствительность к ралтитрекседу и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Перед началом терапии беременность должна быть исключена. Следует избегать зачатия, если один из партнеров получает Томудекс, во время терапии и по крайней мере в течение 6 мес после прекращения лечения.
В экспериментальных исследованиях показано, что Томудекс может вызывать нарушения фертильности у самцов крыс. Фертильность возвращалась к норме через 3 мес после прекращения введения препарата. Томудекс вызывал смерть эмбриона и аномалии у беременных крыс.

Особые указания

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.
Клинический опыт применения Томудекса у больных с печеночными нарушениями очень ограничен, и поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночных нарушений. Томудекс не исследовался у больных с сильными печеночными нарушениями, клинической желтухой или декомпенсированными заболеваниями печени, и поэтому у таких больных его применять не рекомендуется.
При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.
Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания схемой, основанной на 5-фторурациле, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.
Пожилые пациенты подвержены в большей степени токсическому действию Томудекса. Необходимо особое внимание, чтобы гарантировать адекватный мониторинг неблагоприятных реакций, в особенности гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки).
Нет данных о последствиях экстравазации препарата. Хотя исследования периваскулярной толерантности у животных не выявили значительных реакций раздражения.
Использование в педиатрии
Томудекс не рекомендуется применять у детей, так как безопасность и эффективность его у этой группы пациентов не устанавливалась.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Томудекс может вызывать недомогание или астению после введения, и пока эти симптомы продолжаются, способность управлять автомобилем и другими машинами может ухудшаться.
Правила обращения с препаратом
Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими веществами, в т.ч. с Томудексом. Томудекс должен разводиться обученным персоналом в месте, специально оборудованном для разведения цитотоксических веществ.
Рекомендуется производить разведение в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой. Необходима соответствующая защитная одежда, в т.ч. одноразовые хирургические перчатки и защитные очки. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании брызг в глаза промывайте глаза чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 мин. Необходимо последующее медицинское наблюдение. Пролитый раствор должен тщательно удаляться с использованием стандартных процедур.
Отходы должны сжигаться в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксическими веществами.
В Томудексе и в описанных жидкостях для разведения нет бактериостатических веществ, поэтому разведение Томудекса должно проводиться в асептических условиях, и вводить его следует как можно скорее после разведения.

Передозировка

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки вероятнее всего будут напоминать обычные неблагоприятные эффекты от введения препарата, но в более сильной форме. Следовательно, пациентов необходимо тщательно мониторировать на предмет выявления признаков гастроинтестинальной и гематологической токсичности.
Лечение. В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.
Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. В случае непреднамеренного или случайного введения дозы, превышающей рекомендуемую, необходимо иметь в виду введение фолиевой кислоты (рекомендация на основе опыта доклинического изучения препарата).
На основе клинического опыта с другими антифолатами рекомендуется следующая дозировка фолиевой кислоты: 25 мг/м² каждые 6 ч. С увеличением интервала между введением Томудекса и терапией фолиевой кислотой, противотоксический эффект последней может ослабевать.

Лекарственное взаимодействие

Не проводилось специальных исследований у людей для выявления взаимодействия с другими препаратами.
Фолиевая кислота и витаминные препараты, содержащие ее, не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса, так как они могут вмешиваться в механизм его действия.
Пока нет опыта комбинированного применения Томудекса с другими цитотоксическими препаратами.
Ралтитрексед связывается с белками плазмы на 93%, и хотя он потенциально может взаимодействовать с препаратами, обладающими схожей высокой степенью связывания с белками, не наблюдалось заместительного взаимодействия с варфарином в экспериментах in vitro.
Данные исследований показывают, что ралтитрексед может выделяться с помощью активной канальцевой секреции и, следовательно, потенциально возможно взаимодействие с другими активно секретируемыми препаратами, такими как, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
Однако, изучение базы данных по безопасности, составленной на основании данных, полученных при клинических испытаниях, не выявило каких-либо случаев клинически значимого взаимодействия у пациентов, леченных Томудексом и одновременно получавших варфарин, НПВС или другие широко назначаемые препараты.
Фармацевтическое взаимодействие
Пока нет информации о совместимости с другими препаратами, поэтому Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Условия и сроки хранения

Лиофилизированный порошок для инфузий следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.
Неразбавленный раствор Томудекса можно хранить в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С) не более 24 ч.
В соответствии с установленными правилами, после разбавления Томудекса растворами 0.9% натрия хлорида или 5% глюкозы, введение разбавленного раствора следует начать как можно скорее после разбавления. Неразбавленный раствор Томудекса должен быть полностью использован или утилизирован соответственным образом через 24 ч после разведения сухого препарата водой для инъекций. Нет необходимости защищать от света разведенный и разбавленный растворы. Не следует хранить частично использованные флаконы или разведенный Томудекс для применения в будущем.
Все неиспользованные растворы для инъекций или разведенный препарат должны быть утилизированы надлежащим для цитотоксических веществ образом.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.