Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой	1 таб.
флувастатин (в форме натриевой соли)	80 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, калия гидрокарбонат, повидон, магния стеарат, железа оксид желтый, титана диоксид, макрогол 8000.
Дозы даны из расчета на свободную флувастатиновую кислоту.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.

Регистрационный №:
таб. ретард, покр. пленочной оболочкой, 80 мг: 28 шт. - П №013398/01-2001 08.10.01

Фармакологическое действие

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.
Флувастатин, полностью синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности, холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени. Он представляет собой в основном рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и, тем самым, увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы.
У больных с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией Лескол и Лескол ЭЛ снижают уровни в плазме общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ), а также повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется в течение всей длительной терапии.
В трех многоцентровых, двойных "слепых", активно контролируемых исследованиях было проведено сравнительное изучение Лескола ЭЛ (80 мг) и Лескола (40 мг), которые назначали в течение 24 недель 1 раз/сут (на ночь) или 2 раза/сут, у больных с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (всего 1700 больных). Для того момента времени, когда отмечается максимальный эффект лечения (то есть через 4 недели от начала приема препарата), снижение концентрации в плазме Хс-ЛПНП в группе больных, получавших Лескол, составило в среднем 26%, а в группе больных, получавших Лескол ЭЛ, - в среднем 36%. После 24 недель лечения в обеих группах больных отмечалось достоверное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, апо-В и ТГ, а также повышение уровня Хс-ЛПВП. У больных с первичной смешанной дислипидемией (тип IIb по классификации Фредриксона) концентрация ТГ в плазме снизилась на 25% (исходные значения этого показателя составляли от 200 до 400 мг/дл).
По данным двойного "слепого", плацебо-контролируемого исследования LCAS, в котором приняли участие 429 больных с ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет приводило к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема добровольцами натощак капсул (Лескол) флувастатин абсорбируется быстро и полностью (98%). После приема внутрь таблеток ретард (Лескол ЭЛ) абсорбция флувастатина происходит на 60% медленнее, при этом среднее время удержания активного вещества в плазме возрастает примерно на 4 ч. После приема пищи скорость абсорбции несколько снижалась. Биодоступность препарата составляет 24%. При назначении Лескола во время ужина или через 4 ч после ужина значимых различий в величине AUC выявлено не было.
Распределение
Кажущийся V_d равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.
Метаболизм
Флувастатин метаболизируется в основном в печени. Окончательно установлено, что пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р₄₅₀, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на цитохром Р₄₅₀. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизо-пропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают.
Выведение
После назначения ³Н-флувастатина здоровым добровольцам экскреция радиоактивной метки составляет 6% с мочой и 93% с калом, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2% общей выделенной радиоактивности. Расчетная величина плазменного клиренса (CL/f) флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. Значения C_ss свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут. После приема внутрь 40 мг Лескола T_1/2 флувастатина в конечной фазе составляет 2.3±0.9 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В общей популяции концентрация флувастатина в плазме не зависит от пола или возраста больного. Однако клинические наблюдения показали наличие более выраженного эффекта от применения Лескола у женщин и пациентов пожилого возраста.
Поскольку флувастатин первично выводится через желчные пути и подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении" через печень, существует вероятность кумуляции препарата у больных с печеночной недостаточностью.

Показания

   – в сочетании с диетотерапией для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина/ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона);
   – для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной.

Режим дозирования

Перед началом лечения Лесколом/Лесколом ЭЛ пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время лечения.
Начальная рекомендуемая доза составляет 40 мг (1 капсула Лескола 40 мг) или 80 мг (1 таблетка Лескола ЭЛ 80 мг) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза флувастатина 20 мг (1 капсула Лескола 20 мг). Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходного уровня холестерина/ЛПНП и поставленной цели терапии.
Лескол/Лескол ЭЛ можно принимать вечером или перед сном, независимо от приема пищи. Капсулы/таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Максимум гиполипидемического действия данной дозы препарата наблюдается через 4 недели. Коррекцию дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4 недель. Терапевтический эффект Лескола/Лескола ЭЛ сохраняется при его длительном применении.
Лескол/Лескол ЭЛ эффективен при применении в качестве монотерапии. Имеются данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами.
Поскольку Лескол выделяется печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы Лескола.
Лескол/Лескол ЭЛ противопоказан при активных заболеваниях печени, а также при стойком повышении активности сывороточных трансаминаз неуточненного генеза.
В клинических исследованиях эффективность и хорошая переносимость Лескола/ Лескола ЭЛ была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозировки Лескола/Лескола ЭЛ с учетом возраста.
Поскольку опыта применения Лескола/Лескола ЭЛ у пациентов в возрасте 18 лет нет, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.

Побочное действие

Частота встречаемости побочных эффектов оценивалась следующим образом: возникающие "часто" - >10%, "иногда" - >1-10%, "редко" - >0.001-1%, "очень редко" - <0.001%.
Среди наблюдаемых побочных эффектов препарата наиболее часто отмечались незначительные симптомы со стороны ЖКТ, бессонница и головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в животе, тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, бессонница; иногда - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.
Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; очень редко - другие кожные реакции (экзема, дерматит, экзантема), отек лица, ангиоэдема, тромбоцитопения, васкулит, волчаночно-подобный синдром.
Со стороны костно-мышечной системы редко - миалгия, болезненность мышц, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз.
Со стороны печени: очень редко - гепатит.
Со стороны лабораторных показателей: с приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и других гиполипидемических препаратов связаны отклонения биохимических показателей функции печени. Доказанное повышение уровней трансаминаз до значений, более, чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (ULN), развивалось у небольшого количества больных (1-2%). Заметное повышение уровней КФК более чем 10 х ULN отмечалось у некоторых пациентов.

Противопоказания

   – заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии;
   – беременность;
   – лактация;
   – повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны к применению при беременности, в период лактации (грудного вскармливания) и у женщин детородного возраста, не применяющих адекватных методов контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить.

Особые указания

Как и в случае с другими гиполипидемическими препаратами, всем больным рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты перед началом лечения и периодически в процессе лечения. Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превысит верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. В очень редких случаях наблюдался гепатит, который возможно был связан с приемом препарата и который проходил после прекращения лечения.
Следует соблюдать осторожность при назначении Лескола/Лескола ЭЛ при заболеваниях печени в анамнезе или больным, злоупотребляющим алкоголем.
При применении флувастатина описаны редкие случаи развития миопатии, и имеются отдельные сообщения о развитии миозита и рабдомиолиза. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимыми диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением уровня КФК, превышающим верхнюю границу нормы более, чем в 10 раз. При выраженном повышении концентрации КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение Лесколом/Лесколом ЭЛ должно быть немедленно прекращено.
Было отмечено повышение риска развития миопатии при совместном назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), фибраты, никотиновая кислота или эритромицин. Однако, по данным клинических исследований, при назначении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались. У больных, получающих подобную сопутствующую терапию, Лескол/ Лескол ЭЛ следует применять с осторожностью.
В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с таким редким заболеванием как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Какие-либо данные о влиянии флувастатина на способность водить автомашину и работать с механизмами отсутствуют.

Передозировка

В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, Лескол ЭЛ 80 мг назначали в течение 2 недель в дозе до 320 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей.
Лечение: показана симптоматическая терапия и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма.

Лекарственное взаимодействие

Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с другими веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4).
Флувастатин следует назначать не менее, чем через 4 ч после приема смолы (например, колестирамина), чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.
При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой (ниацином) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено.
Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов цитохрома Р₄₅₀ (CYP) 3A4 как итраконазол и эритромицин оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP 3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.
В клинических исследованиях у больных с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин, в свою очередь, не оказывал никакого влияния на уровни циклоспорина в крови.
При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее, для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина.
У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям показателей гликемии.
Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном назначении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при использовании подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме. Влияние фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому изменять дозу флувастатина не требуется.
Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином или лозартаном, поэтому при использовании подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз.
Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что, однако, не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, тем не менее, сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.
У здоровых добровольцев применение флувастатина и варфарина (разовая доза) не оказывало неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время, по сравнению с применением одного варфарина. Однако, имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, получавших одновременно с флувастатином варфарин. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином, рекомендуется мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.